A 26 de Agosto de 2006, realizou-se em Sanya, Hainan, o Simpósio Nacional do GERD. Para além dos conhecidos peritos e estudiosos na área da gastroenterologia na China, havia também estudiosos dos Estados Unidos e do Japão. Os participantes trocaram e discutiram a definição e classificação do GERD, diagnóstico e tratamento, estudos epidemiológicos e outros conteúdos relacionados, e chegaram a um consenso entre os peritos chineses do GERD.
A doença do refluxo gastro-esofágico (DRGE) é uma doença em que o conteúdo do estômago volta a fluir para o esófago causando desconforto e/ou complicações.
Os três tipos de GERD e as suas definições
A DRGE pode ser dividida em três tipos: doença de refluxo nãoerosivo (DREN), esofagite erosiva (EE) e esófago de Barrett (BE), que também podem ser referidas como doenças relacionadas com a DRGE.
O NERD é definido como a presença de desconforto relacionado com o refluxo sem evidência endoscópica da ruptura do esófago de Barrett e da mucosa do esófago.
EE é definido como a ruptura endoscópica da mucosa do esófago distal, e a reunião de Los Angeles de 1994 propôs uma escala de classificação clara de A a D de acordo com a gravidade da lesão endoscópica do esófago.
BE refere-se à substituição do epitélio escamoso por epitélio colunar no esófago distal.
Das três formas de DRGE, a DRGE é a mais comum, a EE pode ser associada a estrangulamentos esofágicos, úlceras e hemorragias gastrointestinais, e a BE pode progredir para adenocarcinoma esofágico. A relação entre estas três formas de doença e a sua progressão necessita de um estudo mais aprofundado.
Grupos de sintomas de refluxo
Os sintomas associados ao refluxo são chamados de cluster de sintomas de refluxo. Outros sintomas raros ou atípicos associados incluem um ou mais dos seguintes: dor epigástrica, dor no peito, arroto, inchaço, desconforto epigástrico, sensação de corpo estranho na garganta, deglutição dolorosa, disfagia, etc., bem como sintomas extra-esofágicos tais como tosse crónica, faringite, asma, etc.
A azia é uma sensação ardente por detrás do esterno.
O refluxo é uma sensação do conteúdo do estômago a mover-se em direcção à faringe ou à boca.
Os sintomas relacionados com o refluxo são chamados de desconfortáveis quando têm um impacto negativo significativo na qualidade de vida do paciente. Os sintomas de refluxo que não têm um impacto negativo na qualidade de vida do paciente não são diagnósticos de GERD. Os sintomas são considerados desconfortáveis quando são leves para ≥2 dias em 1 semana ou moderados ou severos para ≥1 dia em 1 semana. Na prática clínica, cabe ao paciente decidir se os sintomas são desconfortáveis ou não.
Prevalência
O GERD é comum e a prevalência varia em todo o mundo.
A prevalência de sintomas de GERD [azia e/ou refluxo pelo menos uma vez por semana] na Europa Ocidental e América do Norte é de 10-20%.
A Ásia é normalmente mais baixa. Estudos realizados no Japão mostram que a prevalência dos sintomas do GERD é de cerca de 6,6%, na Coreia de 3,5% e em Singapura de 10,5%. Um inquérito em Guangzhou, China, mostrou que a prevalência semanal de sintomas de azia era de 6,2%. Um inquérito simultâneo em Pequim e Xangai mostrou uma prevalência do GERD de 5,77%.
Dados de países asiáticos mostram que a taxa de detecção de GERD por endoscopia varia de 3,0% a 5,2%. Um estudo retrospectivo no Hospital Shanghai Changhai mostrou que a taxa de detecção endoscópica de GERD foi de 2,95%, e um estudo retrospectivo no Hospital Beihang mostrou que foi de 4,1%. A taxa de detecção de esofagite de refluxo está a aumentar de ano para ano.
Factores de risco
Os factores de risco para as DRGE incluem idade, sexo, tabagismo, aumento do índice de massa corporal (IMC), consumo excessivo de álcool, uso de aspirina, anti-inflamatórios não esteróides e anti-colinérgicos, trabalho físico, factores sociais, doenças psicossomáticas e história familiar.
Patogénese e factores de dano
A patogénese da DRGE é um enfraquecimento do mecanismo de defesa e uma diminuição da capacidade do esófago para remover ácido. As principais alterações são uma diminuição da pressão esofágica inferior (LESP) e um relaxamento esofágico transitório excessivo do esófago inferior (tLESR). O principal dano é causado por refluxo excessivo do conteúdo gástrico, principalmente ácido no esófago, bem como danos na mucosa do esófago provocados pela bílis e pelas enzimas digestivas.
Diagnóstico do GERD
O diagnóstico do GERD baseia-se nos sintomas do GERD.
Na prática clínica, a DRGE pode ser considerada se o paciente ① tiver sintomas típicos de azia e refluxo sem evidência de obstrução pilórica ou obstrução gastrointestinal. ② Se o paciente tiver sintomas extra-esofágicos e sintomas de refluxo, o paciente pode ser considerado como tendo sintomas extra-esofágicos relacionados com refluxo ou possivelmente relacionados, tais como tosse relacionada com refluxo ou asma relacionada com refluxo. Mais informações sobre o momento do aparecimento dos sintomas extra-esofágicos, a sua relação com as refeições e postura, e outros estímulos são recomendados. A presença de sintomas sobrepostos (por exemplo, DRGE e síndrome do intestino irritável ou dispepsia funcional), ansiedade e depressão, e distúrbios do sono devem ser notados.
Endoscopia gastrointestinal superior
Como a China é um país com uma elevada incidência de cancro gástrico e esofágico, a endoscopia está amplamente disponível. Assim, a endoscopia é geralmente realizada em primeiro lugar para os pacientes a serem diagnosticados, especialmente se os sintomas são frequentes e graves, se há sinais alarmantes, ou se há uma história familiar de tumores, ou se o paciente está interessado em fazer uma endoscopia.
A endoscopia gastrointestinal superior pode ajudar a determinar a presença de esofagite de refluxo e a presença de comorbilidades e complicações tais como hérnia esofágica, estrangulamentos esofágicos inflamatórios e cancro esofágico; pode ajudar no diagnóstico de EESO; e é mais eficaz na redução do tempo de diagnóstico do que no tratamento diagnóstico.
Estudos têm demonstrado que os pacientes com sintomas de refluxo de GERD podem ter quebras intermitentes da mucosa no esófago, e que a gravidade da esofagite de refluxo não se agrava durante 20 anos na maioria dos pacientes.
Tratamento de diagnóstico
O tratamento diagnóstico pode ser utilizado em pacientes com sintomas extra-esofágicos propostos ou suspeitos de estar associados ao refluxo, especialmente se a endoscopia gastrointestinal superior for negativa.
O tratamento de diagnóstico com inibidores de bomba de protões (teste PPI) demonstrou ser eficaz. Recomenda-se uma dose padrão de PPI duas vezes por dia durante 1 a 2 semanas. O teste PPI não só ajuda a diagnosticar o GERD, mas também inicia o tratamento. A essência do teste é que um PPI positivo ou negativo enfatiza totalmente a relação entre sintomas e ácido, e é um teste relacionado com refluxo.
Há várias possibilidades de um PPI negativo: (i) supressão de ácido inadequada; (ii) presença de sintomas desencadeados por outros factores que não o ácido; (iii) não causados por refluxo. As vantagens deste teste são que é conveniente, viável, não invasivo e altamente sensível, mas a desvantagem é que é menos específico.
Testes para provas de GERD
1. raios X e exames nucleares
O exame convencional de esófago com bário combina imagem e dinâmica gastro-esofágica, e pode mostrar a presença de lesões mucosas, estrangulamentos e hérnia hiatal esofágica, bem como a presença ou ausência de refluxo gastro-esofágico com bário, e tem assim um efeito diagnóstico complementar, mas é menos sensível; o exame de refluxo gastro-esofágico nuclídeo pode mostrar quantitativamente o refluxo de fluido rotulado de nuclídeo no estômago, e é mais provável que seja positivo quando a barreira na junção gastro-esofágica (EGJ) é baixa, mas a taxa positiva é No entanto, a taxa positiva não é elevada e não é comummente utilizada.
2. Monitorização do pH do esófago 24 horas
O significado da monitorização 24 horas do pH do esófago é confirmar a presença ou ausência de refluxo. A monitorização 24 horas do pH do esófago fornece informação detalhada sobre refluxo ácido, padrões de refluxo ácido diurno, a relação entre refluxo ácido e sintomas e a resposta ao tratamento, permitindo a individualização do tratamento. 80% dos doentes com EE têm uma taxa positiva, e 50%-75% dos doentes com NERD têm uma taxa positiva. Dado que o uso de monitores de pH de esófago ainda não está generalizado na China, o consenso é que devem ser utilizados quando a presença de refluxo ainda é incerta após a endoscopia e os testes de PPI.
Manometria esofágica
A manometria esofágica não reflecte directamente a GERD, mas reflecte a função de barreira da EGJ. No diagnóstico de pacientes com DRGE, pode ajudar a localizar o eléctrodo de pH esofágico, a avaliar a função esofágica pré-operatória e a prever a cirurgia, bem como a prever a eficácia da terapia anti-refluxo e a necessidade de uma terapia de manutenção a longo prazo. Assim, a manometria esofágica pode ajudar a avaliar a função do esófago em pacientes, especialmente aqueles que são difíceis de tratar.
Medição do refluxo biliar de esôfago
Alguns pacientes com DRGE têm factores de refluxo não ácidos envolvidos, particularmente em relação ao refluxo biliar. A presença e extensão do refluxo biliar pode ser reflectida através da medição da bilirrubina. No entanto, na maioria dos casos o refluxo de conteúdos duodenais coexiste com o refluxo de conteúdos gástricos e é aliviado pela supressão de ácidos, pelo que existem limitações à utilização de testes de refluxo biliar.
Outros
Estudos ultra-estruturais da mucosa do esófago podem fornecer uma compreensão da base fisiopatológica para a presença de refluxo; medições de pH de esófago sem fios podem fornecer uma detecção a longo prazo do refluxo ácido; a utilização de técnicas de impedância intraluminal pode monitorizar todos os eventos de refluxo e identificar a natureza do refluxo (mistura gás, líquido ou gás-líquido), e em combinação com a monitorização do pH do esófago pode identificar se o refluxo é ácido ou não ácido e identificar a relação entre o refluxo e os sintomas de refluxo. A relação entre os sintomas de refluxo e refluxo pode ser esclarecida.
Doença de refluxo não erosivo
Não existe informação de acompanhamento clínico suficiente para elucidar o curso natural do NERD, mas a informação limitada disponível sugere que a maioria do NERD não progride para a EE durante a sua evolução.
O diagnóstico da DREN baseia-se fortemente na sintomatologia, sendo a azia e o refluxo os sintomas típicos. O diagnóstico de NERD pode ser feito quando o paciente se queixa de azia, se outras condições que possam causar azia podem ser descartadas, e se não for observada qualquer perturbação da mucosa esofágica na endoscopia.
O valor diagnóstico da endoscopia para NERD consiste em excluir EE ou BE, bem como outras doenças gastrointestinais superiores, tais como úlceras ou cancro gástrico.
A monitorização portátil do pH do esófago 24 horas pode determinar a presença de refluxo ácido patológico, mas apenas cerca de 50-75% dos doentes com NERD preenchem os critérios positivos. A presença de refluxo ácido pode ser determinada em conjunto com o índice de sintomas, que é a proporção de episódios de azia associada ao refluxo ácido (pH <4) para o número total de episódios de azia, e é positiva em mais de 50% dos casos.
O teste de PPI é actualmente o método mais prático para o diagnóstico clínico do NERD, e o desaparecimento ou alívio significativo dos sintomas típicos de refluxo, tais como a azia após o tratamento com PPI, indica que os sintomas estão relacionados com o refluxo ácido.
Os doentes com sintomas atípicos de DREN, tais como dor epigástrica, distensão abdominal, dor não cardíaca no peito, tosse crónica, asma ou dor crónica de garganta, devem ser examinados para detectar indícios de sintomas relacionados com refluxo para clarificar a relação entre os sintomas e a DRGE.
O NERD deve ser diferenciado da azia funcional. De acordo com os critérios de Roma III, o diagnóstico de azia funcional baseia-se nos seguintes critérios: o paciente tem sintomas de azia, mas não há evidência de refluxo causador dos sintomas, por exemplo (i) nenhum dano endoscópico na mucosa esofágica; (ii) teste de pH negativo de 24 horas para refluxo ácido esofágico; ou (iii) um índice de sintomas negativo (teste PI 50%) indica que os sintomas de azia não estão intimamente relacionados com o refluxo ácido e não são DRGE, mas um resultado positivo não exclui a azia funcional. Contudo, um resultado positivo não exclui a azia funcional, uma vez que não é muito específica.
O esófago de Barrett
Apresentação clínica
O próprio esófago de Barrett (BE) é geralmente assintomático e as manifestações clínicas são principalmente sintomas da doença do refluxo gastro-esofágico (GRED), tais como azia, refluxo, dor retroesternal e disfagia. No entanto, aproximadamente 25% dos pacientes não têm sintomas GRED, pelo que o rastreio para BE não se deve limitar àqueles com sintomas relacionados com refluxo, mas deve também procurar a presença de BE em pacientes sem sintomas de refluxo durante a gastroscopia de rotina.
Diagnóstico da BE
O diagnóstico de BE baseia-se no exame endoscópico e na biópsia da mucosa esofágica. BE é diagnosticada quando a endoscopia revela uma metaplasia epitelial colunar significativa no esófago distal, o que é confirmado pela patologia.
1. resultados endoscópicos:
As manifestações endoscópicas são importantes para distinguir claramente entre a junção epitelial escamosa-colunar (SCJ) e a junção gastroesofágica (EGJ) para a identificação da BE.
(1) marco endoscópico SCJ: uma linha Z dentado formada pela junção epitelial escamosa e colunar do esôfago.
(2) Marco endoscópico da EGJ: esta é a junção do esófago tubular e do estômago capsular, e a sua localização endoscópica é marcada pela borda proximal das pregas da mucosa gástrica no estado minimamente insuflado e/ou a extremidade dos vasos fenestrados longitudinais no esófago inferior.
A coloração endoscópica com Melan é útil na localização da metaplasia intestinal focal e pode orientar a biópsia.
2. diagnóstico patológico:
(1) Amostragem de biopsias: Recomenda-se o método de biopsia de quatro quadrantes, ou seja, as biopsias são feitas rotineiramente em quatro quadrantes a intervalos de 2 cm do EGJ para cima; para suspeitas de carcinoma BE, as biopsias devem ser feitas em quatro quadrantes a intervalos de 1 cm para cima; para úlceras, erosões, placas, pequenas estricções nodulares e outras anomalias intraluminais, as biopsias são feitas para exame patológico.
(2) Histotipagem: ① Tipo de glândula cardiaca, semelhante ao epitélio cardiaco, com cavidades gástricas e glândulas mucosas, mas sem células principais e células murais. (2) O tipo de glândula fúndica é semelhante ao epitélio fúndico, com células principais e células murais, mas o epitélio BE é mais obviamente atrofiado e as glândulas são cada vez menos numerosas e mais curtas. Este tipo encontra-se principalmente na parte distal da BE, perto da cárdia. (3) A metaplasia intestinal especial, na qual células em forma de copo são vistas no epitélio colunar metaplásico, é uma alteração característica.
3. hiperplasia heterotípica da BE:
(1) Hiperplasia heterogénea de baixo grau (LGD): constituída por condutas mais pequenas e arredondadas, células epiteliais glandulares alongadas, cromatina nuclear densamente corada, núcleos pseudoestratificados, pouca ou nenhuma secreção mucosa, células hiperplásicas podem estender-se à superfície da mucosa.
(2) Hiperplasia altamente heterogénea (HGD): as condutas são irregulares, ramificadas ou dobradas, com algumas áreas a perderem a polaridade. Os núcleos são maiores, de forma irregular e dispostos em grupos, com membranas espessadas e núcleos marcadamente bifásicos, em comparação com hiperplasia de baixo grau heterogéneo. Não há infiltração intersticial.
BE dactilografar
Classificação de acordo com o comprimento do epitélio colunar metaplástico: ① O segmento longo BE (LSBE) refere-se ao epitélio colunar metaplástico envolvendo todo o perímetro do esófago e ≥3 cm de comprimento; ② O segmento curto BE (SSBE) refere-se ao epitélio colunar metaplástico não envolvendo todo o perímetro do esófago, ou envolvendo todo o perímetro, mas <3 cm de comprimento.
2. classificação por morfologia endoscópica: circunferencial (serrilhada), lingual e insular.
3. registado de acordo com a classificação C&M de Praga: C representa o comprimento da mucosa circunferencial; M representa o comprimento máximo da mucosa. Por exemplo, C3-M5 indica 3 cm de epitélio colunar no segmento circunferencial do esófago e 5 cm acima da união no segmento não circular ou extensão lingual; C0-M3 indica nenhum segmento circunferencial de quimiose e 3 cm acima do EGJ na extensão lingual.
Conteúdo do registo de diagnóstico da BE
1. classificação morfológica (circunferencial, lingual e insular)
2. comprimento
3. tipo histológico
4. hiperplasia heterogénea e extensão
5. complicações (erosão, ulceração, stricture, hemorragia).
Existem duas opiniões internacionais sobre o diagnóstico da BE: o diagnóstico pode ser feito assim que o epitélio escamoso do esófago distal for substituído pelo epitélio colunar e apenas se houver metaplasia epitelial intestinal no epitélio colunar do esófago distal. Dada a falta de investigação sobre a BE na China, a presença de metaplasia epitelial colunar no esófago distal é um critério de diagnóstico mais apropriado, desde que o tipo histológico e a presença de metaplasia epitelial intestinal sejam especificados. A combinação do diagnóstico endoscópico e patológico, para além do diagnóstico endoscópico, é necessária para melhorar ainda mais o diagnóstico clínico da BE no futuro.
Vigilância e acompanhamento
Dado o risco da BE evoluir para adenocarcinoma do esófago, os doentes com BE devem ser acompanhados regularmente com o objectivo de detecção precoce de crescimentos heterogéneos e carcinomas.
O intervalo entre endoscopias deve ser determinado pelo grau de crescimento heterogéneo. Para pacientes com BE sem hiperplasia heterogénea, a endoscopia deve ser repetida de 2 em 2 anos. Se não for detectada hiperplasia ou carcinoma heterogéneo em ambas as revisões, o intervalo de seguimento pode ser relaxado conforme apropriado; para pacientes com hiperplasia heterogénea ligeira, a endoscopia deve ser repetida de 6 em 6 meses no primeiro ano, e se a hiperplasia heterogénea não progredir, pode ser repetida uma vez por ano; para pacientes com hiperplasia heterogénea BE grave, deve ser recomendada a ressecção endoscópica da mucosa ou cirurgia, e deve ser realizado um seguimento próximo.
Tratamento
Os objectivos do tratamento são: curar a esofagite, aliviar os sintomas, melhorar a qualidade de vida e prevenir complicações:
Mudanças no estilo de vida
Mudanças no estilo de vida como elevar a cabeça da cama, não comer 3 horas antes de dormir, evitar alimentos ricos em gordura, deixar de fumar e beber, e perder peso podem beneficiar algumas pessoas com DRGE, mas estas mudanças não são suficientes para controlar os sintomas para a maioria das pessoas. Além disso, não há estudos controlados sobre mudanças de estilo de vida e tratamento GERD. Não existem estudos sobre o potencial impacto negativo das mudanças de estilo de vida na qualidade de vida dos pacientes.
Tratamento medicamentoso
1. supressão da secreção de ácido gástrico
A terapia de supressão de ácido gástrico é actualmente o tratamento básico para o GERD. As drogas utilizadas para inibir o ácido gástrico incluem antagonistas dos receptores H2 e inibidores da bomba de protões (PPIs).
(1) Tratamento inicial
Ensaios de cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina no tratamento da DRGE sugerem que os antagonistas dos receptores H2 são mais eficazes do que placebo no alívio dos sintomas leves a moderados da DRGE, com uma eficácia de 60-70%. No entanto, após 4-6 semanas, a maioria dos pacientes tornou-se resistente ao medicamento e a eficácia a longo prazo era fraca. Por conseguinte, os antagonistas dos receptores H2 só devem ser utilizados para o tratamento inicial e alívio a curto prazo dos sintomas de GERD leves a moderados.
A eficácia dos PPIs no tratamento do GERD está bem estabelecida em todo o mundo. Testes de utilização de PPI a curto prazo em doentes com esofagite erosiva (EE) mostraram que as PPIs curam a esofagite e aliviam completamente os sintomas de azia mais rapidamente do que os antagonistas dos receptores de H2. A eficácia das doses padrão de PPIs no tratamento do EE foi semelhante e os PPIs também foram eficazes em pacientes com EE resistente aos antagonistas dos receptores H2. As taxas de cura endoscópica com 4 semanas e 8 semanas foram de cerca de 80% e 90% respectivamente.
Com base na eficácia e rapidez do alívio dos sintomas, as doses padrão de PPI devem ser preferidas para o tratamento do EE, mas a dose pode ser aumentada em alguns doentes com um controlo insatisfatório dos sintomas.
Vários ensaios demonstraram que os PPIs são menos eficazes do que os doentes com EE no alívio dos sintomas de azia em doentes com doença de refluxo nãoerosiva (NERD), mas são mais eficazes do que os antagonistas dos receptores de H2 e os agentes procinéticos na melhoria dos sintomas. A duração do tratamento com PPI em doentes com NERD não é conhecida, mas os estudos disponíveis sugerem que deverá ser superior a 4 semanas.
A terapia PPI para sintomas extra-esofágicos de GERD, tais como faringite de refluxo, é eficaz na maioria dos pacientes.
(2) Terapia de manutenção
Como a DRGE é uma doença crónica, requer uma terapia de manutenção para controlo dos sintomas e prevenção de complicações. Com a terapia de manutenção da dose padrão de PPI, mais de 80% dos pacientes podem permanecer normais após seis meses de acompanhamento.
O tratamento a pedido é uma forma de tratamento intermitente, onde o medicamento é administrado apenas no início dos sintomas e é continuado até os sintomas se resolverem.
Não existem estudos multicêntricos, randomizados e duplo-cegos controlados de terapia de manutenção de PPI em doentes com NERD. A literatura disponível sugere que o tratamento on-demand também é eficaz em doentes com DREN.
2. terapia com medicamentos pró-cinéticos
No tratamento de GERD, os medicamentos pró-cinéticos podem ser utilizados como coadjuvante da terapia com medicamentos supressores de ácidos.
Tratamento cirúrgico
A cirurgia anti-refluxo é tão eficaz como a terapia medicamentosa para aliviar os sintomas e curar a esofagite. No entanto, as complicações cirúrgicas e a mortalidade estão intimamente relacionadas com a experiência e o nível de competência do cirurgião. As complicações pós-operatórias comuns incluem distensão abdominal (12%) e disfagia (6%), e uma proporção significativa de pacientes (11-60%) ainda necessita de medicação regular após a cirurgia. Estudos demonstraram que a cirurgia anti-refluxo não reduz o risco de adenocarcinoma de esôfago. Por conseguinte, a decisão de proceder à cirurgia anti-refluxo deve basear-se nos desejos individuais do paciente e na opinião de um especialista cirúrgico.
No entanto, em princípio, a cirurgia deve ser realizada em pacientes com BE cancerosa comprovada.
Tratamento endoscópico
Estudos preliminares a curto prazo sugerem que o tratamento endoscópico pode melhorar a pontuação dos sintomas de DRGE, melhorar a satisfação do paciente e a qualidade de vida, e reduzir a utilização de PPIs. Contudo, não existem dados que comparem directamente o tratamento endoscópico com o tratamento farmacológico. Foram também observadas algumas complicações raras mas graves do tratamento endoscópico (incluindo perfuração e morte). Uma vez que muitas questões permanecem sem resposta relativamente à eficácia a longo prazo, aceitabilidade e segurança dos pacientes, e a eficácia no alívio dos sintomas atípicos do GERD, aconselham-se os endoscopistas treinados a proceder com cautela.
Em doentes com BE com hiperplasia heterogénea e carcinoma intramucoso, a ressecção endoscópica pode ser considerada após a endoscopia por ultra-sons ter excluído as metástases dos gânglios linfáticos.
Em conclusão, a maioria dos pacientes com DRGE têm sintomas e danos na mucosa de esófago que podem ser controlados com tratamento farmacológico. Quando os doentes não respondem aos medicamentos, o diagnóstico correcto deve ser reconsiderado. O ajustamento atempado da medicação e dosagem é uma das medidas mais importantes para melhorar o resultado do tratamento de GERD. O tratamento cirúrgico e endoscópico deve ser considerado em conjunto antes de ser tomada uma decisão cuidadosa.