Porque é que algumas pessoas com epilepsia começam bem com a medicação e depois perdem eficácia após um período de tempo? Porque é que algumas pessoas com epilepsia não conseguem controlar as suas crises, apesar de serem tratadas com vários medicamentos anti-epilépticos? Embora existam muitas razões pelas quais os medicamentos antiepilépticos podem não ser eficazes, a resistência aos medicamentos antiepilépticos é uma das principais razões. O mecanismo de resistência aos medicamentos antiepilépticos na epilepsia refractária tem sido um problema urgente e difícil no campo da investigação da epilepsia. Uma característica clínica importante dos pacientes com epilepsia refractária é a resistência a múltiplos medicamentos com diferentes mecanismos de acção, sugerindo que o mecanismo de resistência aos medicamentos antiepilépticos é um mecanismo não específico. Estudos demonstraram que, para além da morte e remodelação celular devido à esclerose hipocampal e alterações nos canais de sódio em tensão que conduzem a alterações na sensibilidade dos alvos das drogas contribuem para o desenvolvimento da resistência às drogas na epilepsia, existe também uma sobreexpressão dos transportadores de drogas no tecido lesionado. Os transportadores de drogas são proteínas que podem transportar uma vasta gama de drogas e que se encontram principalmente em locais com funções de secretariado e barreira, tais como a barreira hemato-encefálica e a barreira hemato-cerebral. Estes três últimos transportadores têm substratos principalmente relacionados com a síntese de substâncias no cérebro. Uma vez que os medicamentos para doenças do SNC devem atravessar a barreira hematoencefálica para atingirem os seus alvos, os transportadores da barreira hematoencefálica podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento da resistência aos medicamentos do SNC. Em condições fisiológicas, a barreira hemato-encefálica é uma forma de autodefesa e protecção do organismo, desempenhando as suas funções de desintoxicação e mantendo a estabilidade do ambiente intracerebral. Em condições patológicas, porém, a sua expressão é aumentada nos tecidos doentes e não é selectiva para o transporte de certas substâncias. Verificou-se agora que a superexpressão dos transportadores de fármacos é melhorada no tecido cerebral epiléptico refractário, e verificou-se que o tecido epiléptico pode diferir de outros tecidos na medida em que permite a upregulação da expressão do transportador de fármacos como o P-gp, e que a upregulação resulta em concentrações extracelulares reduzidas de fármacos antiepilépticos na área focal. Substratos de transporte MRP2. Além disso, a alta expressão da proteína do gene de resistência a múltiplas drogas (MDR1) no tecido cerebral é um dos factores mais estreitamente associados à formação de resistência a drogas. MDR1 é uma bomba de membrana ATP dependente de energia que bombeia a maioria das drogas, incluindo drogas antiepilépticas, e mesmo alguns tóxicos, para fora da célula, criando resistência a drogas. Tem sido sugerido que as características patológicas comuns da epilepsia refractária são os danos neuronais degenerativos e a proliferação de astrocitos reactivos, mas esta alteração patológica é vista numa série de perturbações de hipoxemia cerebral, pelo que se pode especular que o processo de convulsões frequentes na epilepsia refractária pode ser um factor que pode levar à isquemia e à hipoxia no cérebro. Verificou-se que existe uma alta expressão de MDR1 em astrocitos reactivos em epilepsia refractária e que esta alta expressão leva a concentrações intracelulares reduzidas de drogas anti-epilépticas. A nanotecnologia é a ciência e a tecnologia de moléculas ou átomos individuais para fazer novas estruturas ou dispositivos em miniatura. Novos métodos de administração de medicamentos podem melhorar a eficácia e a segurança dos medicamentos antiepilépticos, nano sistemas de administração de medicamentos, medicamentos precursores, e inibição de proteínas multi-resistentes, permitindo que os medicamentos antiepilépticos se acumulem eficientemente na lesão e mantenham concentrações terapêuticas. Lipossomas, nanotecnologia ou multímeros podem ser utilizados como portadores. Em contraste, as nanopartículas polimórficas garantem estabilidade e segurança biodegradáveis e permitem uma libertação controlada do seu conteúdo. A nanotecnologia oferece perspectivas promissoras para o tratamento da epilepsia, mas existem também questões de segurança com esta tecnologia, tais como a possibilidade de algumas nanopartículas gerarem radicais livres que são destrutivas para as células. Em conclusão, os mecanismos de resistência aos medicamentos antiepilépticos são complexos e muitas questões permanecem sem resposta, pelo que ainda há um longo caminho a percorrer para se passar da investigação experimental à prática clínica.