O corpus luteum é a principal fonte de hormonas esteróides e a função luteal normal é essencial para a manutenção da gravidez. A insuficiência luteal pode tornar difícil a manutenção de uma gravidez normal. O apoio luteal e a suplementação com progesterona são concebidos para resolver este problema. O conceito de corpo lúteo e insuficiência lútea No ciclo de ovulação, a insuficiência lútea ocorre em 100% dos casos. O corpo lúteo é uma glândula endócrina vascularizada e temporária formada pelos folículos residuais após a ovulação e é composto por células produtoras de esteróides (células granulosa lútea, células de membrana lútea) e células não produtoras de esteróides, tais como fibroblastos, células imunitárias e células endoteliais vasculares. A principal função do corpo lúteo é a síntese de hormonas esteróides, incluindo progesterona, estrogénio e androgénio. Destes, a progesterona é a hormona esteróide essencial para o estabelecimento e manutenção da gravidez. A progesterona liga-se aos receptores endometriais de progesterona para converter o endométrio proliferante em fase de secretariado, preparando o óvulo fertilizado para implantação e desenvolvimento, ao mesmo tempo que induz a proliferação e diferenciação das células intersticiais endometriais e promovendo a metamorfose endometrial. Durante a gravidez, a progesterona pode aumentar o limiar de excitação do músculo liso uterino e inibir a contracção uterina, e tem também certos efeitos imunológicos. Em resumo, um certo nível de progesterona é essencial para a manutenção da gravidez. A remoção do corpo lúteo antes das 7 semanas de gestação pode levar ao aborto, enquanto a suplementação exógena de progesterona permite a manutenção da gravidez. Uma concentração normal de progesterona plasmática média-lútea de ≥15 (6-30) μg/L, <10 μg/L sugere insuficiência lútea, e ≤5 μg/L sugere anovulação. A secreção luteal de estrogénio não é uma hormona necessária para a manutenção da gravidez, mas desempenha um papel importante na manutenção dos níveis de progesterona e na promoção da conversão normal da secreção endometrial. Uma secreção luteal insuficiente de estrogénio pode levar à infertilidade ou ao aborto precoce da gravidez. Para além das hormonas esteróides, o corpo lúteo também sintetiza e liberta um grande número de hormonas proteicas, incluindo a relaxina, a contracção e a inibição. Após a ovulação no ciclo menstrual natural, se não ocorrer qualquer gravidez, o corpo lúteo é formado e começa a degenerar 9-10 dias após a ovulação, permanecendo no local por um total de cerca de 14 dias, e é gradualmente substituído por tecido conjuntivo para formar um corpo branco. O tempo de vida luteal é significativamente encurtado durante o ciclo de ovulação e será ainda mais pronunciado se for aplicado um análogo hormonal liberador de gonadotropina (GnRHa) para induzir a maturação dos óvulos. Se o ovo for fertilizado e a gravidez for bem sucedida, o corpus luteum continua a crescer em resposta à gonadotropina coriónica humana (hCG) segregada pelo trofoblasto embrionário e torna-se o corpus luteum da gravidez. Durante a 7ª a 9ª semana de gravidez, a placenta irá substituir o corpus luteum na produção de hormonas esteróides. 1.2 O conceito de insuficiência luteal A insuficiência luteal foi introduzido pela primeira vez por Jones em 1949 e refere-se à hipoplasia luteal pós-ovulatória, à secreção insuficiente de progesterona ou à degeneração prematura do corpo lúteo, resultando numa menor resposta endometrial secretora e está intimamente associada à infertilidade ou ao aborto. A etiologia da insuficiência luteal ainda não é totalmente compreendida. Métodos clínicos comuns de determinação incluem medição da temperatura corporal basal, biópsia endometrial e medição dos níveis médios de progesterona luteal. Acredita-se agora que a insuficiência lútea pode ser diagnosticada se os níveis de progesterona sérica forem medidos ao mesmo tempo nos dias 5, 7 e 9 após a ovulação e se o valor médio for <15μg/L. A incidência da insuficiência luteal em mulheres em idade fértil e em ciclos naturais é de 3-10%. Em contraste, durante o ciclo de promoção da ovulação, a incidência de insuficiência luteal é quase 100% devido ao desenvolvimento simultâneo de corpo lúteo múltiplo, que segrega muito mais do que a dose fisiológica de estrogénio e progesterona e inibe a secreção de LH através de feedback negativo. 2. indicações e contra-indicações para suporte luteal e suplemento de progesterona 2.1 Indicações (1) Estimulação ovárica controlada para fertilização in vitro/intracitoplasmática de espermatozóides - transferência de espermatozóides (FIV/ICSI-ET) e outros métodos de tratamento da fertilidade, com algum grau de insuficiência luteal endógena após a transferência embrionária. (2) Transferência de embriões congelados (FET) após um ciclo natural de ovulação, algumas mulheres podem ter a sua própria insuficiência luteal. (3) Potencial insuficiência luteal endógena em mulheres que tenham sido submetidas a FET num ciclo de ovulação-promotriz. (4) Ciclos de substituição de estrogénios e progesterona (ciclos artificiais) FET, em que os estrogénios exógenos e progesterona são utilizados exclusivamente para substituir a função luteal. (5) Histórico de abortos espontâneos anteriores. (6) Abortamento pré-eclâmpsia. (7) Trabalho de parto prematuro. 2.2 Contra-indicações (1) Pacientes com suspeita ou existência de trombose arterial ou venosa, pacientes com antecedentes de flebite, acidente vascular cerebral, etc., devem ser utilizados com precaução; (2) Pacientes com tumores malignos da mama ou tumores dependentes de hormonas do sistema reprodutivo com claras contra-indicações à terapia de estrogénio; (3) Pacientes com alergia à progesterona. Drogas comummente utilizadas para suporte luteal Actualmente, a progesterona, hCG, estrogénio e GnRHa são comummente utilizadas para suporte luteal. O hCG já não é recomendado como droga de rotina para suporte luteal nos ciclos de ovulação ART. 3.1 Hormonas luteinizantes A hormona luteinizante é um progestogénio natural segregado pelo corpo lúteo do ovário e pela placenta. Os análogos de progesterona são divididos em progesterona natural e progesterona sintética. A progesterona é o principal progestogénio actualmente utilizado para o suporte luteal. Após uma avaliação detalhada pela FDA dos EUA em 1999, concluiu-se que as mães grávidas expostas à progesterona ou 17α-hydroxyprogesterone caproate (17α-OHPC) não tinham uma taxa aumentada de defeitos congénitos na descendência masculina ou feminina. As vias de administração geralmente utilizadas são intramuscular, transvaginal e oral, e é importante notar que os processos de absorção e metabolismo no corpo diferem entre as diferentes vias de administração. A progesterona intramuscular é uma progesterona à base de óleo, que é rapidamente absorvida após a injecção, não tem sobre-efeitos hepáticos e tem uma elevada biodisponibilidade. A dose normalmente utilizada é de 20 a 100mg/dia. As vantagens da progesterona intramuscular incluem a sua eficácia e baixo preço, e é o medicamento tradicional utilizado para apoio luteal em técnicas de reprodução humana assistida (ART). As desvantagens incluem: alta incidência de reacções adversas, possíveis reacções alérgicas, inconveniência das injecções intramusculares diárias, dor e irritação no local da injecção e tendência para formar nós duros localizados e mesmo abcessos estéreis localizados e lesões do nervo ciático, e tempo mais longo para a absorção e recuperação de nós duros localizados e abcessos estéreis. Progesterona para uso vaginal A progesterona para uso vaginal é actualmente a única alternativa à progesterona intramuscular no suporte da progesterona ART. As principais formas de dosagem comuns são o gel de libertação prolongada de progesterona e cápsulas micronizadas de progesterona. A progesterona vaginal funciona principalmente localmente no útero. Após administração, é rapidamente absorvida pelo epitélio vaginal e espalha-se para o colo do útero e corpo do útero, e completa a difusão do endométrio para o miométrio, bem como o "efeito first-pass no útero", A progesterona tornou-se a primeira escolha para o apoio luteal ART em alguns países porque é fácil de usar e indolor. Doses comummente utilizadas: gel de libertação prolongada de progesterona 90mg/dia; cápsulas micronizadas de progesterona 300-800mg/dia (dadas em 3-4 doses). Em uso clínico, a progesterona vaginal tem uma maior incidência de hemorragia vaginal durante a fase luteal do que a progesterona intramuscular, mas não afecta o resultado da gravidez ART, e a suplementação concomitante com estrogénios reduz a incidência de hemorragia vaginal mas não altera o resultado da gravidez. Progesterona oral As formas de progesterona oral incluem cápsulas micronizadas de progesterona e dydrogesterone, ambas com um efeito de primeira passagem e a maioria dos ingredientes activos são metabolizados pelo fígado, resultando numa baixa biodisponibilidade. Em comparação com as cápsulas micronizadas de progesterona, a dydrogesterona é altamente selectiva para os receptores de progesterona, tem menos efeitos adversos, é facilmente absorvida oralmente, tem uma biodisponibilidade mais elevada, está menos carregada hepaticamente e é mais conveniente e melhor tolerada. Além disso, os seus metabolitos ainda têm actividade progesterona, com bons efeitos secundários e boa adesão do paciente. A dose efectiva é de 10 a 20 mg/dia. Deve notar-se que a dydrogesterona oral não altera os níveis séricos originais de progesterona e há uma falta de provas médicas baseadas em provas para a eficácia da dydrogesterona apenas no suporte luteal do ART. 3.2 hCG hCG é uma hormona do tipo glicoproteína segregada pelas células trofoblasto placentárias. hCG é altamente homóloga à molécula de LH e actua como um substituto do LH, actuando sobre o receptor de LH e, portanto, tem a função de induzir a maturação dos ovos, causando luteinização e suporte luteal. As meta-análises demonstraram que o uso de hCG no suporte luteal do ART não tem vantagem sobre o uso de progesterona em termos de taxas clínicas de gravidez, taxas de gravidez sustentada, taxas de nascimento e taxas de aborto, mas aumenta significativamente a incidência da síndrome de hiperestimulação ovárica (OHSS) e pode interferir com os resultados dos testes de gravidez, requerendo pelo menos 5-7 dias de folga do medicamento antes de ser reexaminado. Portanto, o hCG já não é recomendado como suporte luteal de rotina nos ciclos de ovulação do ART. 3.3 Estrogénicos Os principais estrogénios nas mulheres são o estradiol (E2), estriol (E3) e uma pequena quantidade de estrone (E1), a maioria dos quais são secretados pelos ovários, sendo o E2 o mais activo e importante. Após a ovulação, o estrogénio e a progesterona trabalham em conjunto para transformar o endométrio proliferante na fase de secreção, o que é conducente à implantação e implantação do embrião. O estrogénio aumenta o fornecimento de sangue à base uterina e promove a proliferação de células musculares lisas uterinas, engrossando a base uterina e facilitando o desenvolvimento do embrião. O estrogénio também aumenta o fluxo sanguíneo para o uteroplacenta e promove a formação de vasos sanguíneos placentários, proporcionando uma troca óptima de gases e materiais para o feto, assegurando assim um desenvolvimento fetal normal. Contudo, ainda há controvérsia sobre se a adição contínua de estrogénio é benéfica em casos de níveis normais, ou mesmo excessivos, de estrogénio na ART para a gravidez. Os principais medicamentos estrogénicos actualmente disponíveis para tratamento relacionado com a fertilização na China são o estradiol valerato e o 17β-estradiol, que pode ser administrado por via oral, vaginal e transdérmica de três formas diferentes. A administração oral é rápida e completamente absorvida e fácil de administrar, mas existe um efeito hepático de primeira passagem que afecta a biodisponibilidade. A administração vaginal não tem efeito hepático de primeira passagem, mas o estradiol valerato é menos bem absorvido e é recomendado para a administração vaginal. A administração transdérmica evita o efeito hepático de primeira passagem ou o aumento da carga hepática de fármacos orais. O efeito de apoio luteal do estrogénio ainda é controverso e em pacientes de idade avançada, o risco de trombose precisa de ser protegido. A função hepática anormal tem sido relatada com doses elevadas. 3.4 GnRHa A eficácia do GnRHa como coadjuvante do apoio luteal permanece controversa e o mecanismo de acção não é totalmente compreendido. Pensa-se actualmente que o GnRHa promove a secreção de LH da hipófise hipotalâmica para actuar sobre o corpus luteum para promover a secreção de estrogénio e progesterona, o que por sua vez promove a implantação e o desenvolvimento embrionário. gnRHa para suporte luteal não aumenta o risco de OHSS e está mais próximo do ciclo natural, mas não é indicado em doentes com função hipofisária suprimida, tais como os que têm protocolos de hiporegulação de longa duração. Entre os fármacos normalmente utilizados incluem-se o acetato de treprostinil, acetato de buserelina, acetato de leuprolide, etc. 4. escolha de medicamentos de suporte luteal 4.1 Suporte luteal no ART Durante o suporte luteal, os níveis séricos de hCG precisam de ser monitorizados para ajudar a determinar a actividade coriónica e é realizado um ultra-som para monitorizar o desenvolvimento embrionário sem monitorizar os níveis séricos de progesterona e as suas alterações. A aplicação de estimulação ovariana controlada no TARV, que suprime o pico da hormona luteinizante endógena (LH), e doses elevadas de hCG para induzir a maturação final dos oócitos, que inibe a secreção endógena de LH através de feedback negativo, pode resultar numa deficiência de LH endógeno e, portanto, em baixos níveis de progesterona na fase luteal. Além disso, a perda de células granulosas durante a recuperação dos ovos resulta em menos células produtoras de hormonas na fase lútea. Tudo isto pode afectar a secreção de estrogénio e progesterona, reduzindo a taxa de implantação embrionária e de gravidez clínica e aumentando a taxa de aborto espontâneo. Os medicamentos mais utilizados na prática clínica são as progesteronas, incluindo as formas de dosagem intramuscular, vaginal e oral. A progesterona intramuscular é a droga tradicional, que é fiável, barata e comummente utilizada. Ao comparar a progesterona vaginal com a progesterona intramuscular, não há diferença no efeito de suporte da progesterona e evitam-se os inconvenientes e efeitos secundários associados às injecções intramusculares. A utilização de progesterona oral no ciclo de recuperação de ovos é bastante inadequada e não é recomendada isoladamente. Recomenda-se geralmente que o apoio luteal seja iniciado imediatamente após a recuperação dos ovos e o mais tardar no dia da implantação. Após confirmação da gravidez intra-uterina, a dose pode ser afilada até 10-12 semanas de gestação e descontinuada. Como nem todos os medicamentos de suporte luteal mostram um aumento dos níveis séricos de progesterona, é necessário monitorizar os níveis séricos de hCG para ajudar a determinar a actividade das vilosidades coriónicas e realizar ultra-sons para monitorizar o desenvolvimento embrionário, mas não os níveis séricos de progesterona e as suas alterações. 4.2 Apoio luteal na pré-eclâmpsia e aborto recorrente Não há provas que sustentem que a administração rotineira de apoio luteal no início e meio do trimestre reduza a incidência de aborto espontâneo. Acredita-se agora que 50% dos abortos espontâneos, especialmente no início da gravidez, são devidos a anomalias cromossómicas embrionárias. Por conseguinte, os pacientes com aborto pré-eclâmpsia devem receber explicações e instruções adequadas para descansar e evitar o stress emocional. A necessidade de suplementação com progestogénio para pré-eclâmpsia permanece controversa internacionalmente, e não existem provas suficientes que sustentem que a suplementação com progestogénio reduz a possibilidade de um eventual aborto espontâneo em pacientes com pré-eclâmpsia. Portanto, a necessidade de suplementação de progestogénio neste grupo de pacientes requer uma combinação da idade do paciente, exame físico e resultados laboratoriais. Se for dado apoio luteal e a hemorragia vaginal parar e a ecografia indicar um embrião viável, a gravidez pode continuar. Se os sintomas clínicos piorarem, a ecografia indica falência embrionária e o hCG não aumenta ou até diminui, o aborto é considerado inevitável e a gravidez deve ser interrompida. Se deve ser dado apoio luteal ou suplemento de progestogénio a pacientes com aborto recorrente inexplicável permanece controverso, e não há provas que sustentem que a administração de rotina de apoio luteal no início e meio do trimestre reduza a incidência de aborto. 4.3 Progestinas na prevenção do parto prematuro Tem havido um número crescente de pesquisas que confirmam a eficácia de certos tipos específicos de progesterona na prevenção do parto prematuro. As progesteronas que são actualmente capazes de prevenir o parto prematuro incluem: 17α-hydroxyprogesterone caproate, cápsulas micronizadas de progesterona e géis. No entanto, há uma falta de normas uniformes em termos de indicações, duração do tratamento e dose de diferentes medicamentos. Conclusão Após a ovulação em mulheres normais, as células de granulosa no corpo lúteo secretam a progesterona, levando o endométrio a passar da fase proliferativa para a fase secretora e a secretar várias citoquinas para acomodar a implantação do embrião. Como a estimulação ovariana controlada é principalmente utilizada durante a FIV-ET, são induzidos múltiplos folículos a desenvolverem-se simultaneamente para obter múltiplos embriões de alta qualidade a fim de melhorar a taxa cumulativa de gravidez clínica. No entanto, o desenvolvimento simultâneo de múltiplos folículos resulta em ciclos de estimulação ovariana controlados com níveis séricos de estrogénio e progesterona bem acima dos níveis fisiológicos. Tem sido demonstrado que níveis elevados de estrogénio e progesterona podem afectar a tolerância endometrial. O apoio luteal é essencial para a tolerância endometrial e os possíveis efeitos sobre a tolerância endometrial devem ser tidos em conta ao seleccionar a dose, o tempo e o modo de administração do estrogénio e progesterona e devem ser desenvolvidos regimes de dosagem individualizados.