A epilepsia é uma das perturbações neurológicas mais comuns e caracteriza-se pela sua natureza recorrente, imprevisível e pela natureza a longo prazo do tratamento medicamentoso, que afecta grandemente a saúde física e mental das pessoas com epilepsia. Segundo dados epidemiológicos, existem aproximadamente 50 milhões de pessoas com epilepsia em todo o mundo, e quase 9 milhões na China, uma proporção significativa das quais são mulheres em idade fértil com epilepsia. Devido às características fisiológicas especiais das mulheres e aos efeitos variáveis da epilepsia e dos medicamentos anti-epilépticos (DEA) na gravidez, parto, teratogenicidade fetal e desenvolvimento mental, o tratamento de mulheres com epilepsia tornou-se um foco de atenção dos clínicos. Actualmente, vários inquéritos na Europa e América do Norte sugerem que os clínicos ainda não estão familiarizados com a gestão de pacientes do sexo feminino com epilepsia e que um número significativo de pacientes do sexo feminino não recebem os cuidados e tratamento que merecem. A este respeito, o autor concentra-se na inter-relação entre fertilidade, gravidez, parto e desenvolvimento fetal, que são de particular preocupação para as mulheres em idade fértil, com o objectivo de fornecer conselhos informativos sobre a gestão das mulheres com epilepsia na sua idade fértil.
A baixa taxa de fertilidade entre as mulheres com epilepsia é apenas 60% a 80% da das mulheres não-epilépticas, e cerca de 1/3 da das suas irmãs não-epilépticas.
Primeiro, as mulheres com epilepsia estão relutantes em conceber devido a factores psicossociais, tais como o medo de epilepsia hereditária e de anomalias fetais. 2003, um inquérito britânico que incluiu 2.000 mulheres com epilepsia em idade fértil mostrou que cerca de um terço dos pacientes estavam relutantes em ter filhos devido à epilepsia.
Em segundo lugar, a própria epilepsia tem um impacto no sistema endócrino reprodutivo e pode levar à redução da fertilidade em pessoas com epilepsia. Os ataques ou descargas epilépticas têm um efeito directo sobre o hipotálamo, a hipófise e os ovários, levando frequentemente a ciclos menstruais anovulatórios ou desordens menstruais. A doença endócrina reprodutiva mais comum nas mulheres com epilepsia é a síndrome do ovário policístico (PCOD), com uma prevalência de 5-6% na população geral e até 10-20% na população epiléptica.
Em terceiro lugar, alguns DEA podem ter impacto na fertilidade das mulheres com epilepsia. Isojarvi et al. relataram que das 238 mulheres com epilepsia tratadas com DEA na Finlândia nórdica, aproximadamente 20% não tinham menstruação, hipomenorreia ou distúrbios do ciclo menstrual; 12% foram tratadas com valproato de sódio e 43% destas tiveram ovários policísticos; das mulheres tratadas com valproato de sódio antes dos 20 anos de idade, 80% tinham ovários policísticos. Entre as mulheres tratadas com valproato antes dos 20 anos de idade, 80% tinham ovários policísticos ou hiperandrogenemia. Ainda não está claro se os ovários policísticos e o PCOD são o resultado de apreensões ou de DEA.
Os níveis de sangue devem ser monitorizados durante a gravidez e parto. 1/3 a 1/4 das mulheres com epilepsia têm uma maior frequência de convulsões durante a gravidez, o que não está relacionado com o tipo de convulsão, duração da epilepsia ou experiência anterior de gravidez, mas pode estar relacionado com o aumento das concentrações de estrogénio plasmático durante a gravidez, retenção de água e sódio, ansiedade ou stress, e privação de sono. Além disso, o fraco cumprimento dos medicamentos, a alteração da dinâmica gástrica durante a gravidez resultando em náuseas e vómitos contínuos, alterações no volume de distribuição do DEA, ligação proteica alterada e aumento do metabolismo hepático podem resultar na diminuição da biodisponibilidade do DEA e no aumento da frequência de convulsões. Portanto, o teste atempado dos níveis de sangue de DEA durante a gravidez e o período perinatal é essencial para orientar o tratamento e optimizar a dosagem de DEA.
As convulsões tónico-clónicas generalizadas durante a gravidez colocam frequentemente a mãe e o feto em risco de hipoxia, acidose e traumatismo. Embora invulgar durante a gravidez, quando ocorrem, podem resultar numa elevada mortalidade materna e fetal. As convulsões generalizadas durante o parto têm um sério impacto no ritmo cardíaco do feto e podem resultar em hipoxia e baixa pontuação de Apgar no recém-nascido. Não há provas de que simples apreensões parciais, apreensões parciais complexas e apreensões afásicas tenham um efeito significativo sobre o feto.
Um inquérito recente de quase 2000 gravidezes e partos em mulheres com epilepsia pelo Registo Europeu de Medicamentos Antiepilépticos e Gravidez revelou que 58% das pacientes estavam sem convulsões durante a gravidez, 17% tinham aumentado a frequência das convulsões, 16% tinham diminuído as convulsões e 3,5% tinham tido convulsões durante o parto. Embora não haja fortes evidências de que as mulheres com epilepsia estejam em risco significativamente aumentado de complicações obstétricas tais como cesariana, hemorragia no final da gravidez, contracções prematuras, parto pré-termo, eclâmpsia e hipertensão gestacional, foi estabelecido que fumar durante a gravidez aumenta significativamente o risco de parto pré-termo em mulheres com epilepsia.
Quatro a nove por cento dos fetos e recém-nascidos têm malformações congénitas, tais como doenças cardíacas congénitas (defeitos do septo atrial ou do septo ventricular), lábio leporino, palato fendido, defeitos do tubo neural (DTN) e malformações geniturinárias. Está também associado a tratamento com valproato de sódio e carbamazepina. As anomalias congénitas ocorrem em parte porque os metabolitos intermediários dos DEA se ligam aos ácidos nucleicos embrionários e interferem com o desenvolvimento embrionário normal, e em parte porque os DEA interferem com o metabolismo do folato. 6-20% dos fetos e recém-nascidos apresentam anomalias microscópicas congénitas dos olhos, ouvidos, boca, nariz e dedos, tais como olhos amplamente espaçados, bocas pequenas, narizes pequenos, narizes planos, linhas de cabelo baixas e unhas pouco desenvolvidas.
Existem mais de 20 drogas anti-epilépticas modernas, incluindo drogas de primeira geração como o fenobarbital de sódio, fenitoína de sódio, carbamazepina e valproato de sódio, e drogas de segunda geração como o topiramato, lamotrigina, oxcarbazepina e levetiracetam, etc. As malformações fetais causadas por DEA tornaram-se uma grande preocupação para médicos e pacientes. O Registo de Epilepsia e Gravidez foi lançado nos anos 90 na Europa, Estados Unidos e outros países desenvolvidos para realizar estudos estatísticos sobre malformações congénitas em descendentes causadas por drogas antiepilépticas únicas e combinadas.
Em 2011, um estudo de quase 7.000 casos no Registo Norte-Americano de Medicamentos Antiepilépticos e Gravidez mostrou que a incidência da síndrome anticonvulsiva no grupo monoterapia com valproato de sódio foi de 9,3%, a taxa de teratogenicidade do fenobarbital foi de 5,5%, o topiramato foi de 4,2%, a carbamazepina foi de 3,0%, a fenitoína de sódio foi de 2,9%, o levetiracetam foi de 2,4% e a lamotrigina foi de 2,0%. A taxa de teratogenicidade é de 2,0 por cento.
O maior destes é o Registo Europeu de Medicamentos Antiepilépticos e Gravidez, criado em 1999, que inclui actualmente 700 pacientes de 42 países. De 1999 a 2010, 14.461 casos foram incluídos no registo e verificou-se que a incidência da síndrome anticonvulsiva no grupo da monoterapia com carbamazepina foi de 5,6%, e as taxas teratogénicas de valproato, lamotrigina e fenobarbital foram de 9,7%, 2,9% e 7,4% respectivamente. Verificou-se também que os DEA eram a causa mais comum de malformações cardíacas, e alguns DEA tinham um efeito teratogénico dose-dependente; o risco de malformações congénitas era quatro vezes maior em fetos com um historial parental de malformações.
Pesando os prós e contras da amamentação, a amamentação pode reforçar a resistência do recém-nascido e prevenir doenças das vias digestivas e respiratórias e outros órgãos. A concentração láctea dos DEA é inversamente proporcional à sua taxa de ligação à proteína plasmática na mãe, e a actual razão entre a concentração láctea e a concentração plasmática materna (M/S) para os DEA é de 5-10% para o valproato, 36-40% para a carbamazepina, 6%-20% para a fenitoína, 40% para o fenobarbital e 71% para a paroxetina. 40 %, paroxetina 71 % e etosuximida 90 %. Os DEA da nova geração têm M/S mais elevados, com oxcarbazepina a 50-64%, lamotrigina a 60%, topiramato a 66-110% e levetiracetam a 100-300%.
Embora as concentrações de leite materno possam ser mais baixas em alguns DEA, a redução da ligação da proteína sérica e o abrandamento do metabolismo hepático nos recém-nascidos mantêm os níveis de fármacos séricos na gama de concentrações terapêuticas. Quando amamentam pacientes femininas com epilepsia tratada com fenobarbital e paroxetina, o recém-nascido apresenta frequentemente sedação e dificuldade de alimentação, e a amamentação deve ser interrompida, mas o recém-nascido deve ser monitorizado quanto a sinais de abstinência. Anomalias hematológicas e hepáticas em lactentes amamentados têm sido relatadas com menos frequência.
Em geral, a amamentação não é uma contra-indicação absoluta para recém-nascidos de mulheres com epilepsia. Ao decidir se amamentar um recém-nascido, devem ser considerados vários factores, tais como o desejo de amamentar, o tipo, quantidade e dose de DEA e o estado do recém-nascido, pesando os prós e os contras da amamentação de uma forma abrangente.
Apesar dos efeitos adversos das convulsões nas mulheres, um tratamento oportuno, apropriado e correcto pode resultar em mais de 90% das mulheres terem uma gravidez normal e uma descendência saudável.
O uso de medicação durante a gravidez Mulheres com epilepsia podem ser consideradas para a descontinuação gradual da medicação antes da concepção se as convulsões tiverem parado durante 2-5 anos, o EEG for normal, e não houver sinais neurológicos de um único tipo de convulsão no passado, caso contrário a medicação deve ser continuada. Princípios de tratamento: escolher o medicamento mais eficaz de acordo com o tipo de convulsão, de preferência um único medicamento na dose eficaz mais baixa, e tomar pequenas quantidades várias vezes ao dia; testar as concentrações de medicamentos plasmáticos a cada 3 meses, de preferência concentrações livres, e ajustar a dose se necessário. Se os doentes experimentarem reacções de gravidez, tais como náuseas e vómitos, é necessária uma intervenção imediata para assegurar a ingestão de calorias e a absorção do DEA.
Quanto à escolha do DEA durante a gravidez, a Academia Americana de Neurologia, bem como a Sociedade de Epilepsia, recomendam o seguinte.
☆ Tentar evitar o uso de valproato de sódio e múltiplas combinações de medicamentos antiepilépticos no primeiro trimestre para reduzir o risco de síndrome anticonvulsivo.
☆ Evitar, tanto quanto possível, o uso de valproato de sódio e múltiplas combinações de medicamentos antiepilépticos durante a gravidez para evitar a descompensação cognitiva fetal.
☆ Evitar o tratamento com fenobarbital e fenitoína de sódio durante a gravidez para evitar o hipocognição fetal.
Suplementação com ácido fólico Estudos com animais descobriram que níveis reduzidos de soro e de folato de glóbulos vermelhos estão associados a abortos espontâneos e malformações fetais. Por exemplo, a fenitoína de sódio, carbamazepina e fenobarbital podem reduzir a absorção de ácido fólico e o valproato de sódio, embora não produzindo deficiência de ácido fólico, pode interferir com a conversão do ácido fólico em ácido folínico activo. A suplementação com ácido fólico é necessária antes e no início da gravidez, uma vez que os principais órgãos e sistemas do feto são largamente formados no primeiro trimestre e o forame neural posterior e o palato duro fecham a 27 d e 47 d de gestação, respectivamente. A dose ideal de DEA não é conhecida e a Sociedade Americana de Epilepsia recomenda actualmente que todas as mulheres em idade fértil com epilepsia tomem ácido fólico a uma dose de pelo menos 0,4 mg/d antes de planear uma gravidez para prevenir defeitos do tubo neural; para mulheres com um historial familiar de defeitos do tubo neural, a dose recomendada é de 5 mg/d. Não existem estudos sobre se a administração de altas doses de ácido fólico afecta as convulsões.
Além disso, a escolha de DEA para mulheres com epilepsia em idade fértil deve também ter em conta se a aplicação de DEA a longo prazo afecta a aparência cosmética do paciente, tal como hiperplasia gengival, acne facial, aumento de pêlos faciais e dos braços, queda de cabelo e aumento de peso, o que muitas vezes afecta o cumprimento da medicação.
Conclusão A investigação sobre as mulheres e a epilepsia na China está muito atrasada em relação à da Europa e dos Estados Unidos, especialmente porque ainda não foi estabelecido um registo nacional de epilepsia e gravidez e há falta de dados de estudos domésticos sobre os DEA e o risco de síndrome anticonvulsivante fetal. Por conseguinte, é de importância estratégica estabelecer um DEA nacional e um registo de gravidez na China e realizar um estudo prospectivo em grande escala sobre o risco de malformações congénitas fetais associadas a convulsões e DEA.