Novos avanços em imunoterapia para o cancro do fígado

by Specialist

Immunoterapia para tumores tem uma longa história, que remonta ao final do século XIX. Após um período silencioso de cerca de meio século, a imunoterapia de tumores desenvolveu-se rapidamente desde os anos 60, com uma variedade de anticorpos monoclonais específicos de tumores, bem como moduladores do sistema imunitário, todos eles alcançando bons resultados no tratamento de tumores.

Tipos de imunoterapia tumoral

Em estado de doença, a função imunitária normal do corpo é ‘subornada’ pelas células tumorais, permitindo-lhes escapar à vigilância imunitária do corpo. I>Imunoterapia tumoral é um tratamento que depende da própria função imunitária do corpo para matar células cancerosas, reiniciando e mantendo a capacidade do sistema imunitário de reconhecer e matar células tumorais e restaurando a resposta imunitária anti-tumoral normal do corpo.

Não como a cirurgia clássica tradicional, quimioterapia, radioterapia e terapia orientada, a imunoterapia não visa células e tecidos tumorais, mas o próprio sistema imunitário do corpo.

Celular terapia

Tratamento tumoral é principalmente através do uso de estimulação de citocinas para activar células T e restaurar a sua capacidade de matar células tumorais, tais como linfócitos que infiltrem tumores, células CIK, células CTL; ou terapia CAR-T, que engendra geneticamente células T para aumentar a sua especificidade no reconhecimento de receptores tumorais.

Vacinas tumorais

A vacina Sipuleucel-T, a primeira vacina contra tumores, foi aprovada para comercialização pela FDA&nbsp dos EUA;a 29 de Abril de 2010 para o tratamento do cancro da próstata através da injecção de antigénios tumorais no corpo para activar o sistema imunitário do corpo.

Immune system agonists

A função imunitária do corpo é reforçada dando ao corpo uma certa quantidade de citocina IL-2 ou o adjuvante imunitário BCG.

Inibidores de ponto de controlo de sintonia

Usualmente, o sistema imunitário do corpo pode reconhecer e matar células tumorais, mas as células tumorais podem evitar a vigilância pelo sistema imunitário do corpo reduzindo a imunogenicidade dos seus próprios antigénios ou induzindo a imunossupressão.

Os PD-1 e CTLA-4 mais estudados são exemplos típicos de inibidores do ponto de controlo imunitário.

  • PD-1: proteína-1 da morte programada. As células tumorais expressam grandes quantidades de PD-L1 na sua superfície, que se liga ao receptor de superfície das células T PD-1 e inibe a activação e proliferação das células T, permitindo às células tumorais escapar à morte das células T. Os anticorpos monoclonais contra a PD-1 podem desprender a activação das células T e matar tumores. A FDA aprovou a comercialização de Pembrolizumab, Navumab, Atezumab, Dulvalumab e Avelumab para o tratamento de melanoma maligno avançado, cancro do pulmão de células não pequenas e cancro uroepitelial avançado.

  • CTLA-4: antigénio linfocitário T citotóxico. Actua principalmente na fase de iniciação da resposta imunitária, quando as células que apresentam antigénio se ligam às células T, o CTLA-4 move-se para a superfície das células T e liga-se às moléculas estimulantes CD80 e CD86, inibindo assim a activação e proliferação das células T. A FDA aprovou medicamentos como o epilimumab e o trimetoprim para o tratamento de melanoma maligno avançado e mesotelioma maligno.

    • Aplicações clínicas de imunoterapia para o cancro do fígado

    Blockers visando os pontos de controlo imunitário como PD-1/PD-L1 e CTLA-4 foram todos estudados clinicamente em relação ao carcinoma hepatocelular.

    Nabumab

    Em 23 de Setembro de 2017, a imunoterapia chegou finalmente como uma surpresa para doentes com cancro do fígado e médicos. nabumab, um inibidor da PD-1, foi aprovado pela FDA para utilização em carcinoma hepatocelular previamente tratado com sorafenibe, tornando-o o primeiro medicamento imunoterápico a receber a aprovação da FDA para tratamento do cancro do fígado.

    A aprovação foi baseada num estudo clínico fase I/II CheckMate-040 do nabumabe em carcinoma hepatocelular avançado ou metastático, que mostrou que os doentes com nabumabe tinham melhores taxas de resposta tumoral e duração da resposta. Mais de 50% dos doentes com carcinoma hepatocelular no grupo de tratamento sobreviveram mais de 15 meses, com uma taxa de controlo da doença de 65% e uma taxa de remissão objectiva de 20%.

    Análise da população beneficiária de nabumabe mostrou que a estratificação baseada na expressão PD-L1 não teve um impacto significativo nas taxas de remissão objectiva, e dada a ainda baixa taxa de eficácia global, é importante encontrar a verdadeira população beneficiária. dMMR/MSI-H, carga de mutação tumoral (TMB) e outros preditores de eficácia ainda precisam de ser explorados, e portanto O valor dos preditores de eficácia como o dMMR/MSI-H e a carga de mutação tumoral (TMB) continua por explorar e, portanto, os biomarcadores preditores de eficácia para medicamentos imunossupressores no carcinoma hepatocelular não são claros e aguardam respostas dos estudos da fase III.

    Pimozumab

    Em 23 de Maio de 2017, a FDA aprovou o PD-1 pembrolizumab de anticorpos para o tratamento de 15 tumores sólidos com reparação de incompatibilidade defeituosa (dMMR)/ instabilidade por satélite elevada (MSI-H). Isto significa que os pacientes com estas mutações específicas em tumores sólidos podem beneficiar da utilização do parromumabe, independentemente da classificação do cancro. Este é um marco, pois diferencia a terapia anti-tumoral não pela origem do tumor, mas pelo biomarcador.

    No entanto, a taxa de ocorrência de dMMR/MSI-H varia entre os tipos de tumor, com números relativamente elevados em tipos como os cancros colorrectal, endometrial e gástrico, em cerca de 13%-22%, e no carcinoma hepatocelular, em cerca de 16%.

    Estes tumores, se avançarem para fases avançadas, são normalmente insensíveis à quimioterapia e têm um mau prognóstico porque são propensos à resistência às drogas devido a muitas mutações de ADN. No entanto, com o advento dos inibidores PD-1/PD-L1, estes tumores responderam excepcionalmente bem à imunoterapia, superando de longe a maioria dos tipos de tumores.

    O buren mutante tumoral (TMB) é também um dos biomarcadores mais populares, e o cancro do fígado tem uma carga mutacional tumoral média mais elevada em comparação com outros tumores sólidos, pelo que a TMB também pode ser usada como biomarcador para imunoterapia de precisão no cancro do fígado.

    O futuro da imunoterapia para o cancro do fígado

    A aprovação do nabumab abre uma nova era de imunoterapia para o cancro do fígado. Além disso, a utilização do pembrolizumabe no carcinoma hepatocelular recebeu o estatuto de revisão prioritária pela FDA dos EUA, com aprovação esperada até 9 de Novembro de 2018.

    Trata-se de um ensaio clínico não randomizado, aberto, multi-centro de fase II (KEYNOTE-224). Neste ensaio clínico, 104 pacientes com carcinoma hepatocelular que tinham sido tratados com sorafenibe receberam pembrolumab.

    Resultados mostraram uma taxa de remissão objectiva de 17%, remissão completa em 1%, remissão parcial em 16% e doença estável em 44% dos pacientes do grupo pembrolizumab. Na sequência do ensaio clínico KEYNOTE-224, os ensaios KEYNOTE-240 e KEYNOTE-394 fase clínica III irão explorar a eficácia do pembrolumab como uma terapia de segunda linha apenas no tratamento do carcinoma hepatocelular avançado.

    Em resumo, devido à baixa eficácia da imunoterapia, a terapia combinada pode ser a direcção futura no campo do tratamento do cancro do fígado, como PD-1/PD-L1 anticorpo monoclonal em combinação com quimioterapia, PD-1/PD-L1 anticorpo monoclonal em combinação com medicamentos específicos, e a combinação entre diferentes medicamentos imunoterapêuticos, dos quais PD-1/PD-L1 em combinação com CTLA-4 tem sido utilizado em melanoma maligno e outros A combinação de PD-1/PD-L1 e CTLA-4 tem sido utilizada no tratamento de melanoma maligno, etc., e tem conseguido alguma eficácia. Aguardamos com expectativa uma nova esperança para os doentes com cancro do fígado com terapia combinada!