O mieloma múltiplo (MM) é a segunda neoplasia hematológica mais comum (10%-15% dos casos) e é responsável por 15%-20% das mortes por neoplasias hematológicas. Como a patogénese do mieloma tem sido mais bem compreendida, foram feitos novos avanços no seu tratamento. Embora o mieloma ainda seja incurável, as opções de tratamento actuais podem aumentar significativamente a sobrevivência dos doentes, com uma sobrevida média de aproximadamente 5 anos para os doentes recém-diagnosticados. Este artigo analisa os últimos avanços na gestão do mieloma múltiplo.
1. O que é o mieloma múltiplo? Quais são os grupos de alto risco?
No mieloma múltiplo, as células plasmáticas do mieloma infiltram-se na medula óssea e produzem uma proteína monoclonal que pode ser detectada no sangue ou (e) na urina, danificando órgãos ou tecidos. Estudos epidemiológicos demonstraram que o início do mieloma múltiplo é precedido por imunoglobulinemia monoclonal de mecanismo desconhecido (MGUS), um estado de doença assintomática.
O mieloma múltiplo ocorre mais frequentemente nos idosos (idade média de 70 anos) e pode desenvolver-se em qualquer idade, com 15% dos casos diagnosticados com menos de 60 anos de idade e 2% com menos de 40 anos de idade. A incidência do mieloma múltiplo é duas vezes mais elevada em afro-caraíbas do que nos brancos, e é 50% mais elevada nos homens do que nas mulheres de todos os grupos raciais. Não existem factores genéticos conhecidos ou factores de risco ambiental claros para o mieloma múltiplo.
A biopsia da medula óssea do doente mostra uma grande infiltração de plasmócitos, que são realçados pela coloração H-E (esquerda) e anti-CD138 imuno-histoquímica (direita).
2. Que processos fisiopatológicos estão envolvidos?
A patogénese do mieloma múltiplo é devida a mutações nos genes durante a diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos. As translocações cromossómicas ocorrem em cerca de metade dos casos, ou seja, a translocação do oncogene para o gene da cadeia pesada da imunoglobulina (translocação do gene IgH) no cromossoma 14, resultando na sobreexpressão do oncogene e na proliferação incontrolada de células. Outras características patológicas são as células com trissomias parciais, ou seja, os cromossomas 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 e 21. a manifestação destas numerosas trissomias é chamada hiperdiploidia.
Com o progresso da investigação, algumas mutações genéticas, tais como mutações no gene RAS, foram também identificadas no mieloma múltiplo. Como o crescimento e a sobrevivência das células do mieloma dependem de outras células da medula óssea, tais como fibroblastos, osteoblastos, osteoclastos, células do estroma, e células dendríticas, as abordagens terapêuticas que visam o microambiente da medula óssea têm progredido.
3. Porque é que conduz a doenças ósseas e hipercalcemia?
O desequilíbrio da reconstrução óssea em doentes com mieloma múltiplo é causado pelo aumento da actividade osteoclasta e pela diminuição da função osteoblasta. As células do mieloma promovem o aumento da produção de activadores osteoclasto e de citocinas que inibem a diferenciação do osteoblasto. A osteólise incontrolada também pode causar hipercalcemia.
4. Por que é que causa deficiência renal?
Na maioria dos casos, plasmócitos malignos produzem proteínas anormais chamadas imunoglobulinas monoclonais (principalmente IgG ou IgA). O mieloma múltiplo não tem normalmente proteínas IgM anormais, e a sua presença sugere frequentemente outras doenças, tais como a macroglobulinemia de Walden. Também os plasmócitos podem produzir quantidades variáveis de cadeias de luz livre de monoclonal. As cadeias de luz, conhecidas como proteínas pericárdicas, podem ser encontradas na urina de doentes com mieloma múltiplo e MGUS.
Cerca de 20% dos doentes com mieloma múltiplo têm cadeias leves no seu soro e urina, enquanto 2% dos doentes não produzem cadeias leves nem proteínas anormais e são referidos como não-secretos. As cadeias ligeiras são filtradas pelo glomérulo e reabsorvidas pelo túbulo proximal. Quando a filtração por cadeias leves excede a reabsorção tubular proximal, as cadeias leves precipitam-se nos túbulos distais e formam formas tubulares, causando obstrução tubular e inflamação tubulointersticial, levando a lesões renais agudas. 90% dos danos renais no mieloma múltiplo são causados por nefropatia tubular. Outras causas incluem depósito amilóide, desidratação, hipercalcemia, hiperviscosemia, e o uso de drogas nefrotóxicas, tais como medicamentos anti-inflamatórios não esteróides.
5. Quais são os sintomas do mieloma múltiplo?
Os sintomas comuns incluem anemia (75%), hipercalcemia (30%), insuficiência renal (25%), e doença óssea (70%). As manifestações clínicas da doença óssea são lesões osteolíticas dolorosas, fracturas vertebrais cominutivas ou fracturas ósseas longas (Figura 2). As fracturas patológicas degenerativas da coluna vertebral resultam em compressão da medula espinal, e os plasmocitomas desenvolvem-se no tecido mole extramedular em 5% dos doentes com mieloma múltiplo. Hipercalcemia, insuficiência renal aguda, e compressão da medula espinal são todas emergências, e o diagnóstico e tratamento imediatos são importantes para reduzir os danos dos órgãos a longo prazo.
Níveis elevados de proteínas anormais podem levar a sintomas de hiperviscosidade (dor de cabeça, rinorreia, visão turva e confusão) e podem causar uma diminuição da função imunitária humoral levando a infecções bacterianas recorrentes. 30% dos casos confirmados são diagnosticados por descobertas incidentais de um aumento da taxa de sedimentação eritrocitária, proteína total ou imunoglobulina. Sintomas como letargia ou dores nas costas são geralmente inespecíficos e conduzem a um diagnóstico tardio. Um relatório recentemente publicado mostra que 56% dos pacientes normalmente se apresentam ao departamento de hematologia mais de 6 meses mais tarde. Um terço dos casos são diagnosticados em situações de emergência e não são tratados regularmente, resultando num mau prognóstico para estes pacientes (taxas de sobrevivência de um ano de 51% e 82%, respectivamente).
A radiografia mostra uma fractura em espiral do úmero direito. Este paciente estava anteriormente de boa saúde, mas mostrava uma fractura do braço direito
6. Como é diagnosticado o mieloma múltiplo?
O Grupo de Trabalho Internacional do Mieloma Múltiplo resume os critérios de diagnóstico do mieloma múltiplo, mieloma assintomático e MGUS, que é definido por uma baixa concentração de infiltrados de plasmócitos e proteínas anormais, e pela ausência das manifestações clínicas habituais do mieloma, tais como hipercalcemia, insuficiência renal, anemia, ou lesões ósseas. Aproximadamente 1% dos doentes com MGUS desenvolvem todos os anos mieloma múltiplo.
O mieloma múltiplo assintomático ocorre quando existem concentrações elevadas de células plasmáticas e proteínas monoclonais, mas sem danos de órgãos ou tecidos relacionados com o mieloma, e aproximadamente 10% deste tipo progride para mieloma múltiplo sintomático todos os anos. O aumento das imunoglobulinas policlonais reflecte uma inflamação aguda em vez de uma progressão para o MGUS ou mieloma múltiplo.
Os testes necessários ao considerar um diagnóstico de mieloma múltiplo são resumidos, enfatizando a necessidade de rastreio dos doentes por médicos de clínica geral. Os doentes com um diagnóstico clínico de suspeita de mieloma múltiplo e pelo menos 1 dos sintomas de anemia, função renal prejudicada, hipercalcemia, lesões osteolíticas na radiografia, e proteína anormal ou urina Benzedrina detectada devem ser encaminhados para o departamento de hematologia.
Mieloma múltiplo sintomático
3 critérios necessários para o diagnóstico.
1. ≥ 10% de plasmócitos monoclonais na medula óssea (≥ 30% na medula óssea de pacientes não-secretários)
2. Presença de proteína monoclonal no soro ou na urina
3. Evidência de danos em órgãos ou tecidos associados ao mieloma múltiplo.
(1) Hipercalcemia (>10,5 mg/dL (2,6 mmol/L) ou limite superior do normal)
(2) Insuficiência renal (creatinina sérica >2 mg/dL (176, 8 μmol/L))
(3) anemia: hemoglobina <100 g/L ou 20 g/L abaixo do limite inferior do normal
(4) Lesões osteoporóticas, osteoporose ou fracturas patológicas
Mieloma múltiplo assintomático
2 critérios de diagnóstico necessários.
(1) proteína monoclonal ≥ 30 g/L ou células plasma monoclonais na medula óssea ≥ 10%
(2) Sem danos de órgãos ou tecidos relacionados com mieloma múltiplo
MGUS
Diagnósticos requeridos.
(1) Proteína monoclonal <30 g/L
(2) plasmócitos monoclonais de medula óssea <10%
(3) Nenhum dano de órgãos ou tecidos associado ao mieloma múltiplo
Tabela 2 Testes para o diagnóstico do mieloma múltiplo
Teste de rastreio
Componente de clínica geral.
(1) Hemograma
(2) Soro nitrogénio ureico e creatinina
(3) Taxa de sedimentação de eritrócitos ou viscosidade de plasma
(4) Medição de soro de cálcio e albumina
(5) Imunoglobulina e electroforese de proteínas séricas
(6) Medição de proteína de pericárdio de urina
(7) Imagens de áreas sintomáticas
Testes de diagnóstico
Secção Hematologista.
(1) Aspiração de medula óssea e fenotipagem de plasmócitos
(2) Electroforese por imunofixação de soro e urina
(3) Ensaio de cadeia ligeira sem soro
(4) Exame ósseo
Avaliação da carga tumoral e testes de prognóstico
Hematologistas.
(1) Análise de hibridação in situ da fluorescência de esfregaço de medula óssea
(2) Soro β2 concentração de microglobulina
(3) Concentração de soroalbumina
(4) Quantificação de proteínas monoclonais no soro e na urina
O exame radiográfico do esqueleto, incluindo o crânio, coluna vertebral, tórax, pélvis e ossos das extremidades superiores, é necessário para determinar a extensão do envolvimento do mieloma múltiplo. A ressonância magnética (RM) é o padrão de ouro das imagens e é utilizada para examinar a espondilose cervical e a compressão da medula espinal. Se a ressonância magnética não estiver disponível, pode ser usada a tomografia computorizada.
As imagens de radionuclídeos não funcionam no mieloma múltiplo porque a sua fundamentação assenta na absorção de tecnécio por osteoblastos, que são normalmente reduzidos ou ausentes no mieloma múltiplo. Portanto, as lesões osteolíticas do mieloma mostram áreas típicas “frias” nas varreduras ósseas. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) pode ter um papel no rastreio, monitorização de doenças e visualização de sítios extramedulares, especialmente no mieloma múltiplo não-secreto.
7. Quais são os factores que afectam o prognóstico?
Embora a introdução de novos medicamentos tenha alterado o destino de muitos doentes, o mieloma múltiplo continua a ser uma doença heterogénea. Alguns doentes diagnosticados com a doença sobrevivem até 8 anos, mas uma proporção de doentes de alto risco morre no prazo de 24 meses. O Sistema Internacional de Estadiamento classifica o risco em três classes com base em β2-microglobulina e concentrações séricas de albumina (Quadro 3).
As translocações IgH envolvendo os cromossomas 4 e 16, referidos como t(4;14) e t(14;16), respectivamente, são factores de alto risco e estão associados a um mau prognóstico. O oncogene p53 está localizado no braço curto ou longo do cromossoma 17, e a eliminação do braço longo do cromossoma 17 (del17p) está associada a um mau prognóstico. Os doentes com translocações do gene t(11;14) ou t(6;14) IgH, bem como os doentes hiperdiplóides, foram considerados como tendo uma doença de risco padrão. A idade é um factor de prognóstico independente e também afecta o resultado do tratamento. A presença de remissão completa afecta a sobrevivência global dos pacientes. Os pacientes mais jovens têm uma sobrevivência média de aproximadamente 7 anos com regimes de quimioterapia de dose elevada.
Soro Estágio I β2 microglobulina <3, 5 mg/L e albumina ≥35 g/L
Etapa II Entre a etapa I e a etapa III
Soro Fase III β2 microglobulina ≥ 5, 5 mg/L (independentemente do nível de albumina)
8. Como tratar o mieloma múltiplo?
Os doentes com MGUS e mieloma múltiplo assintomático estão geralmente sob observação clínica atenta. Até à data, nenhuma intervenção foi identificada para atrasar ou parar a progressão do MGUS para o mieloma múltiplo. Os doentes com mieloma múltiplo assintomático devem ser rotineiramente seguidos em hematologia. Ensaios controlados aleatórios demonstraram que a quimioterapia não tem qualquer efeito na sobrevivência no mieloma múltiplo assintomático. Os ensaios de medicamentos actuais estão centrados em doentes com elevado risco de progressão para o mieloma múltiplo sintomático.
As directrizes do Comité Britânico de Normas em Hematologia (BCSH) recomendam que os doentes com MGUS em baixo risco de progressão para o mieloma múltiplo sintomático possam ser monitorizados nos cuidados primários, enquanto os doentes em alto risco devem ser monitorizados sob a supervisão de um hematologista. (Figura 3) O fluxo de testes mostra a detecção inicial de proteínas anormais, incluindo a frequência com que os doentes com MGUS devem ser seguidos nos cuidados primários e quando devem ser encaminhados para um hematologista.
Durante a última década, houve um desenvolvimento sem precedentes no tratamento do mieloma múltiplo com o advento do bortezomib (um inibidor do proteasoma) e da talidomida e lenalidomida (imunomoduladores) (Quadro 4). Os regimes de tratamento que contêm novos medicamentos são actualmente a base do tratamento do mieloma múltiplo, com a terapia inicial levando à remissão na maioria dos doentes e a uma boa qualidade de vida à medida que a doença progride para uma fase estável. A recaída é inevitável devido à falta de tratamento eficaz, mas pelo menos metade dos doentes que recaem podem alcançar a remissão com o mesmo regime de quimioterapia ou com um regime diferente.
Quadro 4 Medicamentos habitualmente utilizados no tratamento do mieloma múltiplo
Nome
Classificação de drogas
Utilização
Rota da administração
Talidomida
Imunomodulador
Combinação com dexametasona (pode adicionar ciclofosfamida), tanto na primeira linha como em caso de recidiva
Oral
Bortezomib
Inibidor do proteasoma
Com dexametasona (pode adicionar ciclofosfamida) ou talidomida para recaída; agente de primeira linha para insuficiência renal, em combinação com melfalan e prednisolona para pacientes impróprios para transplante
Injeção subcutânea, intravenosa
Lenalidomida
Imunomodulador
Combinado com dexametasona para recidiva
Oral
Dexametasona
Esteróides
Usado em combinação com numerosos agentes antimieloma como agentes de primeira linha e para tratar recaídas
Oral
melphalan
Agente alquilante
Doses elevadas de melfalano intravenoso podem ser utilizadas para condicionamento antes do transplante de células estaminais autólogas; melfalano oral com prednisolona e bortezomib ou talidomida pode ser utilizado em pacientes que não são candidatos a transplante
Oral, intravenoso
Ciclofosfamida
Agente alquilante
Combinado com dexametasona e talidomida ou bortezomibe para recidiva ou como agente de primeira linha; dose única intravenosa para mobilização
Oral, intravenoso
Adriamycin
Anthracyclines
Combinado com bortezomib e dexametasona como agentes de primeira linha e para recidivas
Intravenoso
Bendamustine
Agente alquilante
Combinado com talidomida e prednisona hidrogenada ou dexametasona para recidiva
Intravenoso
Carfilzomib
Inibidor do proteasoma de próxima geração
Utilização actual limitada a ensaios clínicos
Intravenoso
Pomalidomida
Imunomodulador de próxima geração
Utilização actual limitada a ensaios clínicos
Oral
Os doentes recaem e tornam-se cada vez mais resistentes aos medicamentos, a doença entra numa fase final refractária e é bastante difícil de tratar, por vezes com manifestações extramedulares e citopenias completas
A escolha do regime de tratamento inicial para o mieloma múltiplo depende da idade e da presença de comorbilidades. O objectivo do regime inicial de quimioterapia é conseguir uma remissão completa e um controlo máximo da toxicidade dos medicamentos, e para pacientes mais jovens (geralmente <65 anos de idade) e mais aptos, é necessária uma combinação de quimioterapia de alta dose e transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas para consolidar a terapia. Os doentes idosos ou com outras doenças graves que não sejam adequadas para transplante de células estaminais autólogas só podem ser tratados com quimioterapia apenas. O efeito do tratamento é graduado de acordo com o grau de diminuição de proteínas anormais ou cadeias leves, como se mostra no Quadro 5. Os principais efeitos secundários dos tratamentos estão listados no Quadro 6.
Classificação do mieloma múltiplo em remissão ou progressão
Tradicionalmente, a classificação tem sido baseada na quantidade de redução ou aumento anormal de proteínas, mas o grau de proliferação de células plasmáticas da medula óssea, progressão das lesões ósseas, e a presença de plasmocitoma de tecidos moles deve agora também ser considerada. Com os avanços nas técnicas utilizadas para detectar células residuais do mieloma na medula óssea, foram reconhecidas novas profundidades de remissão, tais como a remissão completa rigorosa.
Remissão completa
Nenhuma proteína anormal detectável e desaparecimento de plasmacitoma em tecidos moles e < 5% de plasmócitos na medula óssea
Melhor remissão parcial
Redução anormal de proteínas > 90% ou proteína anormal detectável mas demasiado baixa para quantificar
Remissão parcial
Redução anormal de proteínas > 50%
Nenhuma alteração ou doença estável
Não foram encontrados critérios para a remissão ou progressão de doenças
Doenças progressivas
Pelo menos 25% de aumento de proteína anormal (pelo menos 5 g/L de aumento), aumento de lesões ósseas ou plasmocitomas, hipercalcemia (soro corrigido de cálcio >2,65 mmol/L)
Drogas
Observações
Glucocorticoides
Efeitos secundários gastrointestinais
Hiperglicemia
Imunossupressão
Insónias e alterações de humor
Agentes alquilantes (ciclofosfamida, melphalan)
Náusea
Supressão de medula óssea
Alta dose de marfalan
Mucosite
Toxicidade gastrintestinal
Alopecia
Talidomida
Obstipação
Drowsiness
Neuropatia periférica sensorial-motora
Neuropatia autonómica (invulgar)
Bradicardia, alterações da função tiroideia
Aumento do risco de trombose
Bortezomib
Neuropatia sensorial – dor
Neuropatia autonómica – hipotensão postural, hábitos intestinais alterados
Thrombocytopenia
Activação do vírus do herpes zoster
Toxicidade gastrintestinal
Lenalidomida
Obstipação
Fadiga
Supressão de medula óssea
Aumento do risco de trombose
Observação dinâmica da apresentação clínica do paciente – ajuste da dose ou alteração do regime de quimioterapia conforme necessário
Devido aos efeitos teratogénicos deste fármaco, deve-se perguntar a homens e mulheres de idade apropriada se têm planos para ter filhos antes de usar o fármaco
9. Opções de tratamento para pacientes de transplante
Para pacientes mais jovens e mais institucionalizados, os resultados de vários grandes ensaios de fase III sugerem que a quimioterapia de alta dose combinada com o TCTH autólogo pode beneficiar a maioria dos pacientes. A terapia inicial de indução deve preservar a função hematopoiética das células estaminais e facilitar a recolha de células estaminais. O regime tradicional VAD (vincristina-adriamicina-dexametasona) foi substituído por agentes mais recentes. Vários estudos randomizados mostraram que os regimes de indução combinados com um ou mais dos agentes mais recentes antes e depois do TCTH autólogo resultaram em melhores taxas de indução e sobrevivência prolongada sem progressão.
A melhor evidência deste estudo está no regime de tratamento do bortezomib em combinação com outros medicamentos, que é usado juntamente com dexametasona e geralmente também em combinação com uma das três talidomidas, adriamicina ou ciclofosfamida. O regime baseado na talidomida: ciclofosfamida – talidomida – dexametasona é amplamente utilizado no Reino Unido, como resultado do recente estudo Myeloma IX. Contudo, este regime irá mudar quando os resultados do estudo Myeloma IX, que utilizou uma combinação de lenalidomida, e o estudo PADIMAC, que utilizou um regime de indução baseado em bortezomibe, forem publicados.
Os ensaios controlados aleatórios exploraram a melhoria das taxas de remissão e o prolongamento da sobrevivência sem progressão em pacientes por transplante sequencial ou em dose dupla de células estaminais autólogas, contudo os pacientes que responderam mal após o primeiro transplante não pareciam beneficiar deste ensaio. O transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas tem o potencial para curar a doença, mas a mortalidade relacionada com o transplante é elevada e a meta-análise não mostrou nenhuma vantagem de sobrevivência sobre o transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas. Esta abordagem só está a ser considerada em ensaios clínicos.
10. Opções de tratamento para pacientes impróprios para transplante
Desde os anos 60, a marfarina combinada com prednisona tem sido o principal medicamento utilizado para tratar pacientes idosos. Uma meta-análise de 6 ensaios mostrou que um regime que incluía a talidomida prolongou a sobrevivência sem progressão por 5 ou 4 meses e a sobrevivência global por 6 ou 6 meses.
Os regimes que incluíam bortezomib aumentaram as taxas de remissão e de remissão prolongada e a progressão da doença, ao mesmo tempo que aumentaram a sobrevivência global dos doentes em 13 meses. Por conseguinte, marfalan, prednisona, mais talidomida ou bortezomib são regimes padrão de cuidados para pacientes que não são adequados para transplante. No estudo Myeloma IX, o regime de ciclofosfamida-talidomida-dexametasona teve uma taxa de remissão mais elevada do que marfalan combinado com prednisona, mas nem melhorou a sobrevivência sem progressão nem a sobrevivência global.
11. Como são tratadas as recaídas?
A escolha da opção de tratamento das recaídas depende do regime de tratamento anterior do paciente, da duração da remissão, da toxicidade dos medicamentos e da presença de comorbilidades. Em geral, a escolha de um regime de tratamento prévio depende de o paciente ter alcançado uma sobrevivência a longo prazo sem progressão (mais de 12 meses). O tratamento de recaída depende fortemente de novos medicamentos e é mais eficaz em combinação com glucocorticóides ou agentes alquilantes.
O bortezomib é utilizado para a primeira recidiva e a lenalidomida para o tratamento após a segunda recidiva, tal como recomendado pela Agência Nacional para as Normas de Qualidade dos Cuidados de Saúde do Reino Unido. O segundo TCTH autólogo é adequado para pacientes mais jovens, em forma e em remissão por um período mais longo (≥18 meses) após o primeiro transplante. Os pacientes que são insensíveis aos imunomoduladores e ao bortezomib têm geralmente um mau prognóstico, com uma sobrevida mediana de 9 meses.
12. Como tratar uma lesão renal aguda no mieloma?
Tem sido relatada uma relação linear entre a redução das cadeias de luz sem soro e a recuperação da função renal; isto enfatiza a importância da quimioterapia oportuna ou da remoção directa das cadeias de luz por troca de plasma ou hemodiálise. Ensaios controlados aleatórios e estudos retrospectivos demonstraram que o bortezomib é altamente eficaz em tais pacientes sem nefrotoxicidade. O Grupo de Trabalho Internacional sobre Mieloma Múltiplo recomenda o bortezomib em combinação com dexametasona de dose elevada para o tratamento de doentes com insuficiência renal. Um recente estudo monocêntrico de pacientes primários mostrou que um regime de tratamento baseado em bortezomib e talidomida era eficaz na inversão da insuficiência renal.
13. Como é tratada a espondilose cervical?
Se houver suspeita de compressão da medula espinal, a dexametasona deve ser iniciada imediatamente, seguida de uma rápida imagem da coluna vertebral. A compressão da medula espinal relacionada com os ossos requer consulta urgente com neurocirurgiões e cirurgiões ortopédicos para explorar a descompressão e fixação da coluna vertebral. Quando a compressão da medula espinal é causada por um tumor extramedular, a quimioterapia ou a radioterapia (ou ambas) podem ser melhores opções. O fortalecimento do corpo vertebral é uma injecção percutânea de polimetilmetacrilato no corpo vertebral de uma fractura por compressão, e os especialistas concordam que o fortalecimento do corpo vertebral reduz a dor mais rapidamente do que a radioterapia.
Estão actualmente disponíveis duas técnicas, incluindo a vertebroplastia e a cifoplastia vertebral extensível por balão, que envolve inflar um balão antes de injectar as vértebras fracturadas. A vertebroplastia pode ser eficaz na redução da dor. As directrizes do Grupo de Trabalho Internacional sobre Mieloma Múltiplo indicam que o fortalecimento do corpo vertebral é o procedimento de escolha para o tratamento de fracturas de compressão dolorosas. Se houver apenas dor sem fractura, deve ser utilizada radioterapia.
14. Como é tratada a hiperviscosidade?
Os sinais clínicos de hiperviscosidade são causados por concentrações elevadas de proteínas anormais (anticorpos IgA >40 g/L e anticorpos IgG >60 g/L). Se se desenvolverem sintomas clínicos, deve ser administrada troca de plasma de emergência e terapia sistémica anti-mieloma múltiplo. Se a substituição do plasma não for possível, a sangria isovolémica pode ser um método eficaz.
15. Como tratar a doença óssea?
Os três medicamentos seguintes são aprovados para o tratamento do mieloma múltiplo: clodronato dissódico, pamidronato dissódico, e ácido zoledrónico. Uma meta-análise abrangendo 16 ensaios controlados aleatórios mostrou que os bisfosfonatos reduziram significativamente as fracturas vertebrais, os eventos relacionados com os ossos e a dor relacionada com os ossos em comparação com placebo. resultados do estudo Myeloma IX mostraram que o ácido zoledrónico foi significativamente mais eficaz do que o clodronato na redução da doença relacionada com os ossos, ao mesmo tempo que melhorou a sobrevivência global.
Os bisfosfonatos são recomendados para todos os doentes sintomáticos com mieloma múltiplo, independentemente da presença de lesões ósseas, e embora o ácido zoledrónico seja o fármaco de eleição, é utilizado com precaução em doentes com insuficiência renal. A maioria das directrizes recomenda a toma do fármaco durante pelo menos dois anos. Os bisfosfonatos estão associados a um risco acrescido de osteonecrose do maxilar, pelo que se recomenda um exame e avaliação dos dentes antes de iniciar o tratamento.
16. Medidas de apoio importantes
O controlo da dor é muitas vezes um aspecto importante dos cuidados clínicos devido a doenças ósseas ou efeitos secundários do tratamento. A radioterapia pode ser eficaz no tratamento de lesões dolorosas do esqueleto, bem como de distúrbios dos tecidos moles. O fortalecimento do corpo vertebral e a medicação de bisfosfonatos podem ser eficazes. O controlo da dor óssea requer frequentemente opioides em vez de AINEs devido à nefrotoxicidade potencialmente grave dos AINEs. Para dor neuropática, os bloqueadores dos canais de cálcio (por exemplo, gabapentina) ou 5-hidroxitriptamina e inibidores da recaptação de norepinefrina (por exemplo, amitriptilina) podem ser eficazes. Para o controlo dos sintomas clínicos e apoio psicológico, a colaboração precoce com uma equipa multidisciplinar é muito importante.
O mieloma múltiplo está associado a um risco acrescido de tromboembolismo venoso, que é ainda aumentado pelo uso de agentes imunomoduladores, especialmente em combinação com glucocorticóides ou drogas citotóxicas e em pacientes com diagnóstico primário. O Comité Britânico de Normas em Hematologia recomenda que os doentes iniciem a terapia imunomoduladora com aspirina ou heparina molecular baixa, com base na avaliação do risco. A anemia pode ser tratada com transfusões de sangue ou eritropoietina.
As directrizes do Comité Britânico para as Normas em Hematologia recomendam que este medicamento deve ser testado se a hemoglobina for <100 μg/L. O mieloma múltiplo e o seu tratamento podem reduzir a imunidade, com 10% dos doentes a morrerem nos primeiros 60 dias principalmente devido a infecção. A educação dos doentes e o cumprimento de 24 horas das recomendações hematológicas são medidas preventivas importantes, assim como a administração atempada de antibióticos.
17. Perspectivas
Apesar das elevadas taxas de remissão com a terapia inicial, a maioria dos pacientes recai no prazo de 36 meses, pelo que os regimes de consolidação ou manutenção que prolongam a sobrevivência sem progressão precisam de ser estudados em profundidade. O objectivo da terapia de consolidação é consolidar a remissão para que esta não se repita. A terapia de manutenção é o processo de manter a remissão da doença durante um período de tempo prolongado (a menos que a doença tenha tido uma recaída). Estudos demonstraram que a terapia de manutenção com talidomida ou lenalidomida pode beneficiar os pacientes, mas é necessário um acompanhamento mais longo.
O tratamento de doentes com mieloma múltiplo assintomático de alto risco também está a ser investigado. Vários estudos clínicos actuais estão a avaliar a eficácia de novos regimes de tratamento, novas combinações de regimes de tratamento existentes, e a sequenciação e duração de diferentes regimes de tratamento da doença. A pomalidomida é um imunomodulador de próxima geração e o carfilzomibe, um inibidor do proteasoma, foi autorizado pela FDA para comercialização. Os anticorpos moleculares de superfície celular, tais como os anticorpos CD38 e CS1, também mostraram vantagens iniciais. O tratamento do mieloma múltiplo, uma doença heterogénea, continua a ser um desafio, e uma delineação mais detalhada da sua classificação continua a ser importante. medida que os mecanismos fisiopatológicos do mieloma continuam a ser compreendidos, as vias anabólicas ósseas e as terapias de reabsorção óssea estão a ser investigadas.