Os antidepressivos têm efeitos analgésicos para além dos efeitos antidepressivos e são utilizados para tratar várias síndromes de dor crónica. Estes medicamentos incluem os antidepressivos tricíclicos e os inibidores da monoamina oxidase. O mecanismo analgésico dos antidepressivos tricíclicos consiste em bloquear a recaptação da norepinefrina e da 5-HT, que podem atuar a nível central e cremastérico, afectando a via reguladora da dor mediada pela endorfina para produzir analgesia. Estes fármacos são completamente absorvidos por via oral e são principalmente metabolizados pelo fígado, com um efeito de primeira passagem, e a concentração sanguínea atinge o seu pico 2-8 horas após a administração. Os inibidores da monoamina oxidase inibem a enzima monoamina oxidase no sistema nervoso central, nas terminações nervosas adrenérgicas, no fígado e no intestino, bloqueando a desaminação oxidativa dos neurotransmissores monoamínicos na sinapse, o que resulta num aumento dos níveis de norepinefrina e 5-HT no plasma das terminações nervosas. É de notar que os antidepressivos não são preferidos no tratamento da dor e que a escolha deve basear-se numa combinação das necessidades do doente e dos efeitos secundários do medicamento.