A forma mais exacta de determinar a natureza benigna ou maligna das massas ou nódulos subcutâneos é realizar um exame patológico e, em segundo lugar, pode ser combinada com sintomas locais e outras avaliações auxiliares. As doenças mais comuns que causam massas ou nódulos localizados incluem nódulos reumatóides nas articulações, lipomas, quistos sebáceos e outras doenças benignas, bem como lesões malignas, como linfomas cutâneos e carcinomas basocelulares. Se for necessária uma distinção clara entre benigno e maligno, é geralmente efectuada uma biopsia por cirurgia ou punção para exame histológico e patológico. Para além do exame patológico, o diagnóstico preliminar também pode ser feito com base na história clínica e nos sintomas. Por exemplo, os nódulos reumatóides nas articulações são normalmente acompanhados de uma história de doença reumatoide, bem como de rigidez, inchaço e dor nas articulações, e os nódulos normalmente não aumentam progressivamente de tamanho num curto período de tempo. Se aparecerem nódulos ou caroços subcutâneos, recomenda-se que se dirija ao hospital para uma consulta atempada.