A primeira coisa a procurar num derrame pleural é a causa, que pode ser verificada através de análises sanguíneas de rotina, radiografia torácica, TAC torácica, cultura de expectoração, pesquisa de Mycobacterium tuberculosis na expectoração, marcadores de tumores pulmonares, fibrobroncoscopia, etc. Se o derrame pleural for causado por uma infecção pulmonar, podem ser utilizados antibióticos para controlar a infecção intrapulmonar, como as penicilinas, as cefalosporinas, os macrólidos e as quinolonas. Se necessário, podem ser efectuados testes de sensibilidade aos medicamentos para seleccionar os antibióticos mais sensíveis para o tratamento sintomático, ou mesmo uma combinação de medicamentos. Se o derrame pleural for causado por tuberculose pulmonar, pode ser efectuado um tratamento sintomático com fármacos anti-tuberculose, como a prometazina, a rifampicina e a pirazinamida, sendo recomendada a ida regular a um hospital especializado. Se se considerar que o derrame pleural é causado por um tumor pulmonar, pode ser tratado com radioterapia, juntamente com tónicos à base de plantas para reduzir os efeitos secundários da radioterapia e melhorar a qualidade de vida.