Estudos clínicos de medicamentos atualmente disponíveis continuam a ser um dos destaques da conferência A reunião da AASLD deste ano teve uma série de estudos e apresentações muito interessantes. Alguns deles eram estudos clínicos de medicamentos atualmente disponíveis. Por exemplo, houve estudos que examinaram os efeitos do tratamento a longo prazo com análogos de nucleósidos (ácidos) no desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC), bem como estudos que concluíram que a aplicação a longo prazo de análogos de nucleósidos (ácidos) reduz o risco de CHC, o que é particularmente importante em áreas com elevada prevalência de hepatite B, como a China e o Sudeste Asiático. Foram também efectuados alguns estudos clínicos de qualidade sobre o bloqueio da transmissão do VHB de mãe para filho. Por exemplo, um estudo concluiu que o tenofovir mais a imunoprofilaxia clássica (vacina contra a hepatite B e imunoglobulina), ou seja, o tratamento com tenofovir administrado a mulheres grávidas com hepatite B e injecções de imunoglobulina contra a hepatite B para os bebés, melhorou a eficácia da interrupção da transmissão de mãe para filho. Esta é uma forte evidência a favor do rastreio das mulheres grávidas e da possibilidade de terapia antivírica com tenofovir para mães com cargas virais elevadas, a fim de maximizar a prevenção da infeção pelo VHB nos recém-nascidos. Desenvolvimentos rápidos no domínio do VHB, com um futuro brilhante para os fármacos interferentes do ARN Para além dos estudos clínicos mencionados anteriormente, houve muitos avanços interessantes no domínio do VHB com o desenvolvimento de novos conceitos terapêuticos. Ainda se encontram principalmente na fase pré-clínica, mas nos próximos meses, estes novos conceitos entrarão em estudos clínicos. Um deles é o dos fármacos de interferência de ARN (ARNi) dirigidos contra o VHB. Dois estudos impressionantes apresentados na conferência mostraram que o RNAi dirigido ao VHB em diferentes hospedeiros (chimpanzés e ratos) reduziu os níveis séricos de HBsAg, ao mesmo tempo que reduziu a replicação do ADN do VHB. Alguns destes estudos mostraram também efeitos bastante duradouros (3 ou 4 semanas), pelo que se pode imaginar a que distância estão os estudos clínicos de dar aos doentes uma terapia RNAi. Os inibidores das proteínas do invólucro viral têm efeitos antivirais muito fortes Para além do RNAi, foram publicados alguns relatórios fascinantes sobre novos agentes antivirais directos, principalmente inibidores das proteínas do invólucro viral, que representam uma classe muito promissora de medidas terapêuticas. Os inibidores das proteínas do capsídeo viral demonstraram efeitos antivirais muito fortes em modelos experimentais (cultura de tecidos e modelos de ratinhos infectados com HBV). Esta ação é diferente do modo de ação dos análogos de nucleósidos (ácidos) e do interferão, pelo que o próximo passo poderia ser a realização de estudos prospectivos de inibidores da proteína do capsídeo viral em combinação com análogos de nucleósidos (ácidos) ou interferão. Os primeiros estudos de fase IB foram efectuados para confirmar que os inibidores da proteína do capsídeo viral têm um bom perfil de segurança e podem induzir a supressão viral. Estes estudos lançaram as bases para a Fase II e seguintes. Além disso, muitos outros alvos potenciais estão a ser submetidos a ensaios pré-clínicos. Os exemplos incluem o direcionamento para o cccDNA, especialmente com a tecnologia CRISPR. Os doentes imunotolerantes devem receber terapia antiviral? Iniciar ou não a terapêutica antiviral em doentes imunotolerantes é uma questão muito importante, especialmente para países e regiões com elevadas taxas de transmissão de mãe para filho. Nas crianças, adolescentes e jovens adultos, existe um grande número de doentes imunotolerantes caracterizados por cargas virais elevadas e níveis de ALT normais ou baixos, e as directrizes de prática clínica consideram geralmente que estes doentes não são elegíveis para tratamento. No entanto, alguns estudos confirmaram que também ocorrem lesões hepáticas em doentes durante o período de tolerância imunitária, que são simplesmente indetectáveis com testes convencionais (por exemplo, biopsia hepática e análises patológicas). Estudos moleculares adicionais teriam revelado a presença de danos genéticos nos hepatócitos (expansão clonal dos hepatócitos) em alguns doentes, o que poderia ser o primeiro passo para a tumorigénese. Com o desenvolvimento contínuo de novos medicamentos, estão agora disponíveis medicamentos com limiares de resistência elevados e um perfil de segurança muito bom, pelo que, neste clima, a discussão entre especialistas de todo o mundo sobre a questão de saber se a terapêutica antivírica deve ser iniciada em doentes com tolerância imunitária está a tornar-se cada vez mais acesa, com opiniões divergentes. O ponto de vista prevalecente é que se deve considerar a administração de tratamento a doentes jovens com cargas virais elevadas e níveis normais de ALT, suprimindo assim o vírus e, em última análise, reduzindo o risco de CHC. No final da entrevista, Fabien Zoulim falou-nos dos interesses de investigação da sua equipa e partilhou os tópicos em que estão a trabalhar: ① Na vertente clínica, a equipa de Fabien Zoulim em Lyon, França, está muito preocupada com aspectos clínicos, como o acompanhamento dos doentes, o rastreio precoce dos doentes, o início precoce do tratamento nos doentes imunotolerantes, a redução da inflamação e a redução do risco de CHC em doentes com cargas virais elevadas. iniciar precocemente a terapia, reduzir a inflamação e minimizar as complicações. Estão também muito interessados na utilização clínica de análogos de nucleósidos em combinação com novos medicamentos (por exemplo, inibidores da proteína do capsídeo viral e siRNAs) e intervenções imunitárias (por exemplo, terapia com vacinas), pelo que estão a realizar estudos clínicos nestas áreas. (ii) Na investigação pré-clínica (estudos laboratoriais), que se centra principalmente na luta contra o cccDNA, a equipa tem desenvolvido muito trabalho no estudo das características biológicas do cccDNA e na identificação dos seus alvos, incluindo principalmente o seu genoma e a cromatina que lhe está associada, e na conceção de medicamentos ou métodos específicos para atingir o cccDNA. (iii) Na área da imunidade, a equipa está muito interessada na questão de saber como o HBV suprime a imunidade intrínseca dos hepatócitos infectados. A equipa está interessada na forma como o VHB suprime a imunidade intrínseca dos hepatócitos infectados e espera descobrir mecanismos específicos que possam ser utilizados para restaurar a imunidade intrínseca e melhorar o sucesso do tratamento.