Os doentes com sífilis aos quais são administrados três meses de benzilpenicilina ficam curados nalguns casos e noutros não, e precisam de ser seguidos durante 2-3 anos ou mais com testes serológicos à sífilis para determinar a eficácia do tratamento. A penicilina benzatina é atualmente a primeira linha de tratamento clínico para a sífilis, sendo geralmente injectada uma vez por semana durante 3 semanas como curso de tratamento. Após 3 meses de tratamento, é necessário um acompanhamento regular através da serologia da sífilis para determinar a eficácia. Geralmente, recomenda-se que a sífilis precoce seja seguida durante 2-3 anos, 3 meses após o primeiro tratamento, de 3 em 3 meses a partir daí e de 6 em 6 meses após um ano. A sífilis tardia é seguida durante 3 anos ou mais. A frequência do acompanhamento é idêntica à da sífilis precoce. O exame serológico da sífilis inclui dois aspectos principais: anticorpos específicos e anticorpos não específicos. Os anticorpos específicos incluem o TPHA e o TPPA e os anticorpos não específicos incluem o RPR e o TRUST. Especialmente o título do anticorpo não específico RPR pode refletir o grau de atividade da doença e é também um indicador da eficácia do tratamento da sífilis. Se, após três meses de tratamento, se detetar que o título de anticorpos não específicos da sífilis diminuiu mais de quatro vezes ou se tornou negativo, o que indica que a benzilpenicilina tem um efeito terapêutico definitivo, a serologia da sífilis é revista regularmente e, se não houver alteração do título no seguimento durante dois anos e se a neurossífilis e a sífilis cardiovascular forem excluídas, pode considerar-se que a doença está clinicamente curada. A cura ou não de um doente com sífilis com três meses de benzilpenicilina deve ser avaliada de acordo com os resultados da serologia da sífilis e recomenda-se que o doente seja tratado com um acompanhamento regular, de modo a não atrasar a doença.