O cancro do cólon é a terceira principal causa de morte no mundo, e apesar dos avanços significativos no tratamento do cancro do cólon, a taxa de sobrevivência de 5 anos para o cancro do cólon avançado não melhorou muito ao longo dos anos. Por conseguinte, a importância da prevenção do cancro do cólon tem vindo a tornar-se cada vez mais importante.
De acordo com a teoria das múltiplas fases do processo do cancro. De acordo com a teoria de múltiplas fases do processo de carcinogénese, o cancro do cólon desenvolve-se através de três fases: iniciação, promoção e progressão. Morfologicamente, o processo é a mucosa normal → hiperplasia → formação de adenoma → carcinoma adenoma → infiltração e metástase. A história natural do cancro do cólon pode durar até 10 a 35 anos se o carcinoma da polipose adenomatosa familiar for utilizado como modelo. Isto proporciona uma oportunidade extremamente favorável para a prevenção do cancro do cólon. De acordo com as diferentes fases da história natural do cancro do cólon, são realizadas diferentes intervenções, tendo sido desenvolvidas as seguintes estratégias de prevenção na China.
1. prevenção primária: Antes da ocorrência do tumor, eliminar ou reduzir a exposição da mucosa cólica a agentes cancerígenos para inibir ou bloquear o processo cancerígeno das células epiteliais, evitando assim a ocorrência de tumores. Estas medidas incluem intervenção dietética, quimioprevenção e tratamento de lesões pré-cancerosas.
(1) Intervenções dietéticas: O erudito britânico Burkitt há muito que tem vindo a salientar que o cancro do cólon é uma “doença moderna”, associada a estilos de vida e padrões dietéticos modernos. Numerosos estudos epidemiológicos, especialmente sobre migrantes, demonstraram que o desenvolvimento do cancro do cólon está associado à ingestão excessiva de energia, obesidade, ingestão excessiva de ácidos gordos saturados, redução da actividade física e ingestão inadequada de fibras alimentares e micronutrientes (vitaminas A, E e C, oligoelementos selénio e cálcio).
Em termos de intervenções dietéticas, a fibra dietética tem sido a mais estudada. Já nos anos 60 e 70, Burkitt descobriu que o cancro do cólon era raro nos africanos negros e que a dieta dos africanos indígenas era rica em fibras alimentares, o que o levava a supor que uma dieta rica em fibras era um factor de protecção contra o cancro do cólon. Subsequentemente, numerosos estudos concluíram que a fibra alimentar dilui ou absorve carcinogéneos nas fezes e acelera a passagem de resíduos alimentares através do intestino, reduzindo assim a exposição da mucosa intestinal a carcinogéneos nos alimentos. A fibra alimentar também proporciona protecção contra o cancro do cólon, alterando o metabolismo dos ácidos biliares, baixando o pH do cólon, e aumentando a produção de ácidos gordos de cadeia curta.
Estudos epidemiológicos de observação precoce e estudos de caso-controlo mostraram um aumento correspondente do efeito protector das fibras alimentares contra o cancro do cólon com um aumento do consumo. Por exemplo, Howe reuniu dados de 13 estudos de caso-controlo de um total de 5.287 pacientes e 10.470 controlos e descobriu que 12 destes estudos apoiavam uma associação negativa entre a ingestão de fibras alimentares e a incidência de cancro do cólon; e também encontrou apenas uma pequena associação negativa entre a ingestão de vitamina C e beta-caroteno e a incidência de cancro do cólon após o ajustamento para factores de confusão.
Em ensaios prospectivos de intervenção clínica, a ocorrência de cancro do cólon como “indicador do ponto final” requer um acompanhamento a longo prazo antes de se poderem tirar conclusões definitivas. A utilização de “marcadores intermediários” para avaliar o efeito das intervenções tem sido defendida nos últimos anos, com o objectivo de reduzir significativamente o tempo necessário para os ensaios de intervenção.
O marcador intermédio mais utilizado é o índice de adulteração (LI) de tiamidina nucleósido (HTdR) da mucosa rectal, que reflecte o estado de proliferação das células. Estudos confirmaram que o LI está correlacionado com o risco de cancro do cólon e tem sido amplamente utilizado na avaliação de ensaios de intervenção dietética. Nos últimos anos, foram desenvolvidos testes imunohistoquímicos para medir a taxa de incorporação de bromodeoxiuridina (Br-UdR) e antigénio nuclear de células proliferantes (PCNA), que também reflectem o estado de proliferação de células sem o uso de radionuclídeos. Outros indicadores intermediários utilizados para avaliação incluem descobertas microscópicas de criptas anormais e microadenoma e actividade de proteína quinase C (PKC) e ornitina descarboxilase (ODC).
Por exemplo, Alberts et al. adicionaram 13,5 g/d de fibra de farelo à dieta de um grupo de 17 pacientes sem tumores após a cirurgia do cancro do cólon, utilizando a IL de cripta rectal como indicador, e observaram uma diminuição significativa da IL em seis dos oito casos com LI elevada, com uma diminuição global de 22% para todo o grupo (p<0,001); Reddy et al. constataram que a adição de 10 g/d de farelo ou fibra foi eficaz na redução da actividade mutagénica fecal e Num ensaio randomizado de intervenção alimentar controlada de 4 anos de 58 pacientes com FAP, Decosse et al. descobriram que a fibra elevada (>11g/d farelo) reduziu a recorrência do adenoma, enquanto que a vitamina C (4g/d) e a vitamina E (400mg/d) não o fizeram.
Schatzkin et al. relataram que em 2.079 pacientes com antecedentes de cancro do cólon que foram aleatorizados para dois grupos, um grupo recebeu conselhos dietéticos e recebeu uma dieta pobre em gorduras e com alto teor de fibras, enquanto o outro permaneceu numa dieta regular sem conselhos, e após 1-4 anos a colonoscopia não revelou qualquer diferença na taxa de recorrência do adenocarcinoma do cólon entre os dois grupos. Um recente estudo randomizado controlado por Albert et al. no Arizona, EUA, mostrou que 1429 pacientes com antecedentes de adenoma colorrectal receberam uma dieta de baixa fibra (2,0 g de farelo/d) e alta fibra (13,5 g de farelo/d), e a taxa de recorrência de adenoma colorrectal foi a mesma em ambos os grupos. Um estudo de coorte prospectivo de Fuchs e Giovannucci et al. também apoiou estes resultados. Este foi um inquérito de saúde de 121.700 enfermeiras registadas (todas mulheres) nos Estados Unidos que começou em 1976. Um total de 787 casos de cancro do cólon ocorreram nesta coorte ao longo de 16 anos, tendo sido realizada colonoscopia em 27.530 indivíduos e encontrados 1012 casos de adenomas colorrectais. A análise dos dados acima referidos, após ajustamento para a idade, consumo total de energia e outros factores de risco conhecidos, não revelou qualquer correlação entre o consumo de fibras alimentares e o risco de cancro do cólon, com um risco relativo de cancro do cólon de 0,95 (95% CI: 0,73-1,25) em comparação com os 20% mais altos e mais baixos de consumo de fibras, e mais uma vez não foi encontrada qualquer correlação entre o consumo de fibras alimentares e a ocorrência de cancro do cólon.
O Cochrane Centre em Oxford, Reino Unido, recolheu todos os estudos controlados aleatórios de intervenções com fibras alimentares até Outubro de 2001 e avaliou o efeito protector das fibras alimentares na redução da incidência e recorrência de adenomas colorrectais e no desenvolvimento do cancro do cólon utilizando a revisão sistemática e a meta-análise. Um total de 5 ensaios clínicos, incluindo 4349 sujeitos, preencheram os critérios de análise. A análise concluiu que o rácio de risco relativo (RR) para o desenvolvimento de adenoma colorrectal no grupo de intervenção versus o grupo de controlo foi de 1,04 (95% CI: 0,95-1,13) e a diferença de risco (RD) foi de 0,01 (95% CI: 0,02-0,04) após 2 a 4 anos de intervenção com uma combinação de farelo alimentar ou dieta rica em fibras. ). Os autores concluíram que “até à data, não existem provas suficientes de ensaios clínicos controlados aleatórios que sustentem que o aumento da ingestão de fibras alimentares reduz a incidência ou recorrência de adenomas colorrectais ao longo de 2-4 anos.
Devido à complexidade das interacções entre os nutrientes da dieta, o tipo de dieta é mais importante do que os componentes específicos, e as intervenções dietéticas não são muitas vezes eficazes com a adição de um único factor. Os efeitos protectores da fibra alimentar e de outros componentes dietéticos precisam de ser validados por uma concepção mais científica e rigorosa e por estudos prospectivos a longo prazo.
(2) Quimioprevenção: A quimioprevenção é um novo conceito no controlo de tumores introduzido nos últimos anos, que se refere à utilização de um ou mais agentes químicos naturais ou sintéticos (agente quimiopreventivo (CPA)) para prevenir a ocorrência de tumores. Num sentido mais amplo, a intervenção dietética é também uma forma de quimioprevenção, uma vez que é conseguida através de mudanças nos hábitos alimentares e pode, portanto, ser também considerada uma intervenção comportamental. Os agentes quimiopreventivos impedem o desenvolvimento de tumores e inibem a sua progressão, inibindo e bloqueando a formação, absorção e acção de agentes cancerígenos.
De acordo com o modelo de Vogelstein de carcinogénese do cólon, o cancro do cólon é completado a partir da mucosa normal, através de uma série de eventos biológicos moleculares, com o adenoma como fase intermédia e eventualmente transformação maligna, e os agentes quimiopreventivos podem impedir ou inverter o desenvolvimento do adenoma ou inibir a sua progressão para a malignidade em diferentes fases (Figura 13).
(1) Aspirina e outros anti-inflamatórios não esteróides: A aspirina e outros anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) são os agentes quimiopreventivos para o cancro do cólon mais estudados, e o seu principal mecanismo é através da acetilação irreversível e inibição competitiva da ciclooxigenase-1 e ciclooxigenase-2 (COX-1 e Thun et al. 1991 relataram que num inquérito a 662.424 pessoas que tomaram aspirina entre 1982 e 1989, o risco de morrer de cancro do cólon era de 0,77 para os homens e 0,73 para as mulheres entre os utilizadores pouco frequentes versus os não utilizadores, enquanto que o risco de morrer de cancro do cólon entre os utilizadores frequentes era de 0,7 para os homens e 0,73 para as mulheres. Num inquérito de seguimento de 2 anos de 47.900 profissionais de saúde, o risco relativo de cancro do cólon foi de 0,68 para os utilizadores regulares de aspirinas, conforme determinado por um único inquérito, e de 0,58 para os “utilizadores regulares”, conforme determinado por mais de 3 inquéritos. “No estudo de saúde de Giovannucci et al., o risco de cancro do cólon também foi encontrado em 0,62 para os utilizadores regulares de aspirinas entre 89.446 enfermeiras, e reduzido ainda mais para 0,56 para aqueles que tomavam aspirina há mais de 20 anos.
No entanto, o papel da aspirina na prevenção do desenvolvimento do cancro do cólon não foi demonstrado em ensaios clínicos controlados aleatórios. Num ensaio de 22.071 profissionais de saúde masculinos que utilizavam aspirina para prevenir doenças coronárias, foi também analisada a relação entre a aspirina e o cancro do cólon e os dados não mostraram qualquer diferença significativa entre o ensaio e os grupos de controlo em termos da ocorrência de cancro do cólon, pólipos do cólon ou carcinoma in situ, que foi analisada como possivelmente relacionada com a baixa dose de aspirina, a curta duração da utilização contínua ou o período de seguimento insuficiente.
Há menos relatórios sobre o efeito protector dos AINE não-aspirina no cancro do cólon. Um estudo retrospectivo recente de uma grande amostra de 104.217 pessoas com mais de 65 anos de idade a quem foram prescritos AINE não-aspirina da Medicaid encontrou um risco relativo de cancro do cólon de 0,61, embora este efeito deva ser confirmado por um estudo prospectivo bem concebido. (i) Ácido fólico
(ii) Ácido fólico: O ácido fólico é um micronutriente na dieta e é abundante em vegetais e frutos. Estudos epidemiológicos encontraram uma baixa incidência de cancro do cólon em pessoas com elevada ingestão de ácido fólico, enquanto que a redução da ingestão de ácido fólico (frequentemente observada em bebedores pesados) aumenta o risco de cancro do cólon e adenomas colorrectais. Estudos demonstraram que uma dieta rica em ácido fólico tem um efeito protector contra o cancro do cólon (RR=0,78 para homens e RR=0,91 para mulheres) e que adicionar ácido fólico à dieta é ainda mais eficaz (RR=0,63 para homens e RR=0,66 para mulheres). No “Giovannucci’s Nurses’ Health Survey” as mulheres que consumiam mais de 400μg de ácido fólico por dia tinham um efeito protector significativo contra o cancro do cólon (RR=0,25), mas este efeito protector só foi aparente após 15 anos de utilização, sugerindo que o ácido fólico actua numa fase precoce da carcinogénese do cólon.
(iii) Cálcio: A maioria dos estudos de caso-controlo e de coorte realizados em humanos mostraram uma associação negativa entre uma dieta rica em cálcio e a utilização de suplementos de cálcio e o desenvolvimento do cancro do cólon e dos adenomas colorrectais, mas apenas alguns dos resultados foram estatisticamente significativos. As principais razões para isto podem ser estimativas inexactas do consumo de cálcio ou um efeito de confusão com outros factores dietéticos. Nos últimos anos, Baron et al. relataram que 930 pacientes com antecedentes de adenoma colorrectal foram aleatorizados em 2 grupos tomando um suplemento de cálcio (3 g/d de carbonato de cálcio com 1,2 g de componente de cálcio) ou placebo. A colonoscopia foi realizada 1 e 4 anos após o início do estudo, e houve alguma redução na incidência de adenomas no grupo que tomou comprimidos de cálcio, com uma diferença significativa em relação ao grupo placebo (RR=0,85), e o efeito protector do aditivo de cálcio foi observado 1 ano após a toma do fármaco.
④ Estrogénio: Uma explicação para a tendência decrescente da mortalidade por cancro do cólon nos homens nos Estados Unidos nos últimos 20 anos, e mais marcadamente nas mulheres, é a utilização generalizada da terapia de reposição hormonal nas mulheres após a menopausa. O mecanismo pelo qual o estrogénio previne o cancro do cólon pode estar relacionado com uma redução da produção secundária de ácido biliar, uma diminuição do factor de crescimento da insulina-1 (IGF), ou uma acção directa sobre o epitélio da mucosa intestinal.
Calle et al. relataram uma redução significativa da mortalidade por cancro do cólon nas mulheres em terapia de substituição hormonal (RR=0,71), e ainda mais naquelas em uso contínuo há mais de 11 anos (RR=0,54). Resultados semelhantes foram encontrados no Estudo de Saúde dos Enfermeiros (RR=0,65), mas o efeito protector das hormonas desapareceu 5 anos após a descontinuação do medicamento. Os resultados de 2 meta-análises publicadas nos últimos anos também mostraram que a terapia de substituição hormonal resultou numa redução global de 20% do risco de cancro do cólon. Estas observações sugerem que o efeito protector do estrogénio pode ocorrer nas fases posteriores do cancro do cólon.
⑤ Vitaminas e antioxidantes: Há muitos anos que se sugere que vitaminas e antioxidantes em vegetais e frutas podem reduzir a incidência do cancro do cólon, mas vários estudos prospectivos não apoiam esta hipótese. Por exemplo, o Estudo de Saúde dos Enfermeiros e o Estudo de Saúde dos Médicos não encontraram um efeito protector da adição de beta-caroteno, vitaminas A, B, D ou E à dieta contra a carcinogénese do cólon.
Num estudo randomizado controlado, foram administrados placebo, beta-caroteno, vitaminas C e E e beta-caroteno em combinação com vitaminas C e E. A colonoscopia aos 1 ano e 4 anos não revelou qualquer diferença no desenvolvimento de adenomas entre os quatro grupos.
(3) Tratamento de lesões pré-cancerosas: acredita-se geralmente que as lesões pré-cancerosas do cancro do cólon incluem pólipos adenomatosos, colite ulcerosa e doença de Crohn, e os adenomas estão particularmente intimamente relacionados com o cancro do cólon. Estudos epidemiológicos, com animais, bem como estudos clínicos e patológicos, confirmam que a maioria dos cancros de cólon provém de adenomas, particularmente adenomas grandes, vilosos e fortemente atípicos. De acordo com o estudo de Morson, o cancro do cólon pode ocorrer em 4% dos doentes dentro de 5 anos e 14% dentro de 10 anos se os adenomas não forem removidos, e Stryker et al. mostraram que a incidência de cancro do cólon em adenomas não tratados pode atingir os 24% dentro de 20 anos. Por conseguinte, a detecção precoce e o tratamento atempado dos adenomas colorrectais é a forma ideal de prevenir e reduzir a incidência do cancro do cólon. Na década de 1950, Gilbertsen começou a realizar a sigmoidoscopia (rigidoscopia) uma vez por ano em pessoas assintomáticas com mais de 45 anos de idade e removeu quaisquer pólipos encontrados. 18.158 pessoas foram examinadas durante um período de 25 anos e apenas 13 casos de cancro do cólon de baixo grau ocorreram na população examinada, todos eles prematuros, uma redução de 85% em relação aos 75-80 casos esperados. Em 1976 Lee analisou a tendência da incidência de cancro colorrectal nos Estados Unidos durante um período de 25 anos e constatou que a incidência de cancro do cólon tinha aumentado significativamente enquanto que o cancro rectal tinha diminuído 23%, com o cancro rectal a representar 55% do cancro do cólon nos anos 50 e apenas 30,7% nos anos 70. Acredita-se que a diminuição do cancro rectal é provavelmente o resultado de uma extensa sigmoidoscopia e de um tratamento agressivo dos adenomas de baixo nível encontrados.
Entre 1977 e 1980, a Universidade Médica Zhejiang na China realizou um rastreio do cancro do cólon para pessoas com mais de 30 anos de idade na cidade de Haining. 238.826 casos de rectoscopia de 15cm foram concluídos em dois exames de rastreio, 4076 casos de pólipos colorrectais de baixo nível foram encontrados e 1410 destes adenomas foram removidos cirurgicamente. De acordo com o Haining Tumour Registry, a incidência média de cancro rectal e as taxas de mortalidade na cidade de 1992 a 1996 diminuíram 41% e 29%, respectivamente, em comparação com 1977-1981.
Contudo, o valor da remoção de lesões pré-cancerosas para a prevenção do cancro do cólon tem ainda de ser confirmado por ensaios clínicos mais rigorosos. Para este fim, o NCI nos EUA financiou um ensaio clínico prospectivo multicêntrico (National Polyp Study (NlPS)) envolvendo sete unidades, incluindo o Sloan-Kettering Memorial Oncology Centre. Dos 9.112 pacientes que foram submetidos a colonoscopia total entre 1980 e 1990, 2.632 pacientes com adenomas foram elegíveis para o NPS. 1.418 destes pacientes foram randomizados para 2 grupos em frequências diferentes após a remoção dos adenomas, com colonoscopia total e enema de bário no seguimento. e nenhum cancro do cólon invasivo. A incidência de cancro do cólon neste grupo foi reduzida em 90% e 88%, respectivamente, em comparação com os dois grupos de referência de pacientes com antecedentes de pólipos que não foram operados para os remover. A incidência de cancro do cólon neste grupo foi também reduzida em 76% em comparação com a população em geral. Este estudo apoia totalmente a ideia de que os adenomas colorrectais podem evoluir para adenocarcinomas colorrectais e prova que o tratamento de lesões pré-cancerosas pode prevenir a ocorrência de cancro do cólon.
2. prevenção secundária: rastreio de pessoas com elevado risco de cancro do cólon, com vista a detectar pacientes com tumores pré-clínicos assintomáticos. O diagnóstico precoce e o tratamento precoce podem ser alcançados para melhorar a taxa de sobrevivência dos pacientes e reduzir a taxa de mortalidade da população. Como os testes de rastreio podem detectar não só cancro do cólon precocemente, mas também pólipos adenomatosos, uma lesão pré-cancerosa do cancro do cólon, permitindo um tratamento atempado para prevenir o desenvolvimento do cancro. Neste sentido, o rastreio não é apenas uma medida de prevenção secundária do cancro do cólon, mas também um instrumento eficaz de prevenção primária.
A história natural do cancro do cólon é longa, desde lesões pré-cancerosas a tumores infiltrativos, são necessários vários eventos biológicos moleculares, tais como a supressão e mutação de genes, o que se estima que leve 10 a 15 anos, o que proporciona uma oportunidade de rastreio para detectar lesões precoces. O prognóstico do cancro do cólon precoce é bom. De acordo com os dados do NCI Disease Surveillance (SEER), entre 59.537 casos de cancro do cólon entre 1978 e 1983, a taxa de sobrevivência de 5 anos para o cancro in situ foi de 94,1%, e para as lesões locais (Dukes’ A) foi de 84,6%, enquanto que caiu para 5,7% quando houve metástases à distância (Tabela 5).
As taxas de sobrevivência a 5 anos das fases A, B, C e D dos Duques em 1385 casos de cancro do cólon no Hospital do Câncer de Xangai na China foram de 93,9%, 74,0%, 48,3% e 0,31% respectivamente. Armitage informou que na maioria dos hospitais no Reino Unido, a fase “A” dos Duques representava apenas 6% dos casos. Como o cancro do cólon na fase inicial é na sua maioria assintomático ou assintomático, está agora bem estabelecido que o rastreio pode aumentar a taxa de detecção de casos na fase inicial, bem como detectar lesões pré-cancerosas para uma gestão atempada, reduzindo assim a incidência de cancro do cólon. Deduz-se que o rastreio do cancro do cólon tem o potencial de reduzir a taxa de mortalidade na população. Nos Estados Unidos, a taxa de mortalidade e incidência de cancro do cólon caiu 20,5% e 7,4% de 1973 a 1995, com a taxa de declínio a acelerar após 1986 em particular. Acredita-se geralmente que isto pode estar relacionado com o rastreio generalizado do cancro do cólon e a remoção de pólipos encontrados por colonoscopia, sendo improvável que seja o resultado de mudanças na dieta e estilo de vida.
Estudos recentes do NCI, da United States Preventive Service Task Force (USPSTF) e da American Gastroenterological Association (AGA) sobre meios comuns de rastreio do cancro do cólon, incluindo. Exame Anal do Dedo, Teste de Sangue Oculto Fecal, Sigmoidoscopia, Enema de Ar-Bário e a utilização da Colonoscopia, que é a revisão mais autorizada e abrangente das provas até à data sobre a eficácia do rastreio do cancro do cólon.
(1) Exame anal: O exame anal é simples e fácil, e pode detectar o recto a 8cm do ânus. 30% dos cancros colorrectais na China estão dentro deste intervalo, mas apenas 10% dos cancros colorrectais na Europa e América podem ser detectados por exame anal. A taxa de detecção de pólipos na sigmoidoscopia (15-18cm) do rastreio do cancro do cólon em Haining City, China, é de 1,7%, enquanto a taxa de dedilhação anal é de apenas 0,17%. Isto, associado a uma perda de sensação de inchaço na ponta dos dedos do examinador durante o exame de massa, resultou numa diminuição das taxas de detecção. Num estudo de caso-controlo nos EUA, não houve diferença na taxa de pacientes com 45 anos ou mais que morreram de cancro rectal distal entre 1971 e 1986, em comparação com os controlos que foram submetidos a exame anorrectal 1 ano antes do diagnóstico (OR=0,96). Assim, o exame anal é de utilidade limitada como teste de rastreio, mas é clinicamente essencial como parte do exame físico geral dos doentes sintomáticos.
(2) Teste de sangue oculto fecal (FOBT): A hemorragia intestinal não significativa é o sintoma precoce mais comum do cancro do cólon e do adenoma colorrectal. Desde que Greegor utilizou pela primeira vez o FOBT para rastrear o cancro do cólon em 1967, o FOBT tem sido o teste de rastreio mais amplamente utilizado para o cancro do cólon porque é económico, simples e seguro.
O método químico mais amplamente utilizado e estudado é o Hemoculto de Guaifenesina II (Smith Kline Diagnostics). Utiliza a actividade peroxidase da hemoglobina para produzir uma cor azul na presença de H2O2 em reacção com o guaiaco; portanto, sangue animal, carne vermelha e alguns vegetais tais como cenouras, nabos, couve-flor e certos medicamentos tais como ferro e antipiréticos não esteróides também podem produzir uma falsa reacção positiva. A sensibilidade do Hemoccult II é de 4-6 ml/100g de fezes, pelo que um FOBT positivo é indicativo de hemorragia patológica. Recentemente, Lieberman et al. relataram uma sensibilidade de 50% (95% CI: 30%-70%) para o rastreio do cancro do cólon com FOBT hidratado, uma sensibilidade de 24% (95% CI, 19%-29%) para o cancro e lesões pré-cancerosas (adenocarcinoma de grandes vilas com hiperplasia atípica), e uma especificidade de 94% (95% CI, 93%) para o rastreio do cancro do cólon com FOBT hidratado. 94% (95% CI, 93% a 95%). A taxa de positividade FOBT em pessoas com mais de 50 anos de idade nos países ocidentais sob dieta controlada é de 2%, e dos positivos para FOBT, cerca de 10% têm cancro do cólon e 30% têm pólipos. No entanto, a taxa de falsos positivos de FOBT (método da benzidina) em pessoas normais rastreadas na China pode atingir 12,10% (23706/206125), o que limita grandemente a sua aplicação. Isto pode estar relacionado com a elevada prevalência de outras doenças hemorrágicas gastrointestinais, tais como gastrite, úlcera gástrica, cancro gástrico e hemorróidas na população nacional.
O primeiro ensaio clínico de FOBT para rastreio do cancro do cólon foi conduzido pelo Sloan-Kettering Memorial Cancer Centre de 1975 a 1985, no qual 21.756 pessoas assintomáticas com mais de 40 anos de idade participaram no teste de rastreio e foram divididas aleatoriamente em grupos de rastreio e controlo. A taxa de sobrevivência de 10 anos foi significativamente mais elevada no grupo de rastreio do que no grupo de controlo (p<0,001), e a taxa de mortalidade por cancro do cólon foi 43% mais baixa no grupo de rastreio do que no grupo de controlo após 10 anos de seguimento (p=0,053). Este estudo mostrou um aumento consistente na proporção de cancros precoces, uma sobrevivência mais longa e uma diminuição das mortes por cancro do cólon. A eficácia da FOBT para o rastreio do cancro do cólon na redução da mortalidade do cancro do cólon foi demonstrada em pelo menos três ensaios clínicos controlados em grande escala e bem concebidos (Quadro 6) e constitui prova de Categoria I, pelo que a USPSTF classificou-a como recomendação de Categoria A (ou seja, fortemente recomendada) para o rastreio populacional em primeira instância.
(3) Imunoensaio: FOBT foi desenvolvido no final dos anos 70 e utiliza a reacção imunológica específica entre a hemoglobina e os anticorpos correspondentes, evitando as desvantagens do método químico que requer restrição alimentar e melhorando a especificidade e sensibilidade do teste de rastreio. Em 1987, a Universidade Médica de Zhejiang desenvolveu com sucesso o kit do Método de Hemaglutinação Indirecta Inversa (RPHA-FOBT), e detectou 11 casos de malignidades colorrectais e 465 casos de pólipos (incluindo 195 casos de adenomas) num grupo de 3034 pessoas de alto risco com um historial de pólipos rectos nos condados de Haining e Jiashan da Província de Zhejiang, utilizando como padrão de referência a colonoscopia por fibras ópticas de 60cm. A sensibilidade do rastreio do cancro do cólon por RPHA-FOBT foi de 63,6%, a especificidade foi de 81,9% e o índice de Youden foi de 0,46, todos eles melhores do que o método químico. Este estudo também mostrou que a sensibilidade do rastreio RPHA-FOBT para os pólipos era de apenas 22,1%, mas tinha uma taxa positiva de cerca de 40% para os adenomas das vilas e das vilosidades tubulares, que têm uma elevada propensão para a malignidade. Nesta base, Zheng Shu et al. realizaram o rastreio do cancro do cólon por método sequencial em 75.813 pessoas com 30 anos ou mais no condado de Jiashan, uma área de elevada incidência de cancro do cólon, e a taxa global positiva de RPHA-FOBT foi de 4,2%, com as fases A e B de Dukes a representarem 71,4% dos 21 casos de cancro do cólon rastreados.
Nos EUA estão disponíveis vários reagentes de imunoensaio FOBT, tais como Hemeselect, InSure e FlexsureOBT, todos eles utilizando anticorpos monoclonais ou policlonais anti-hemoglobina humana para detectar sangue oculto fecal. 87% (20/23), 47,4% (9/19) para adenomas >10mm, 97,9% (88/98) para um grupo de pessoas normais com mais de 40 anos de idade e 97,8% (92/94) para um grupo de pessoas normais com menos de 30 anos de idade. Estudos demonstraram que o imunoensaio FOBT, incluindo o InSureTM, não reage com a mioglobina, hemoglobina animal, não é interferido por dieta ou drogas e é negativo para fezes de hemorragia gastrointestinal superior. Recentemente, o Painel Consultivo da Sociedade Americana do Cancro do Cólon (ACS) avaliou as provas disponíveis e concluiu que o imunoensaio FOBT pode aumentar a especificidade dos testes de rastreio em comparação com o químico FOBT, acrescentando a seguinte declaração às Directrizes de 2003 da ACS para o rastreio do cancro do cólon: “Na detecção de sangue oculto fecal, os testes de imunoensaio ao sangue oculto são prontamente aceites pelos doentes e têm uma sensibilidade e especificidade melhor ou pelo menos tão bom como o método do guaiaco”.
(3) Sigmoidoscopia: Gilbertsen começou o rastreio do cancro do cólon e dos pólipos com sigmoidoscopia já no início dos anos 50. 18.158 pessoas foram rastreadas regularmente com sigmoidoscopia (25cm rígidos) e após 25 anos de seguimento, verificou-se que a incidência de cancro sigmóide e rectal era significativamente menor no grupo de rastreio em comparação com a média nacional. Desde a invenção do colonoscópio de fibra óptica B em 1969 e a introdução do colonoscópio de 60cm de fibra B em 1976, o colonoscópio rígido de 25cm foi substituído pelo colonoscópio de 60cm de fibra B e mais de 80% dos médicos de família nos EUA foram equipados e utilizam o colonoscópio de 60cm.
O Kaiser Permanence Multiphasic Health Checkup (MHC) nos EUA randomizou 10.713 pessoas com idades compreendidas entre os 35-54 anos num grupo de ensaio e controlo. Das 5156 pessoas examinadas, foram detectados 20 casos de cancro do cólon em 60% da fase A dos Dukes, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 90% e uma taxa de sobrevivência de 10 anos de 80% após 16 anos de seguimento, em comparação com 48% no grupo de controlo com uma fase A dos Dukes e uma taxa de sobrevivência de 10 anos de 48%. O número de mortes por cancro do cólon no grupo de ensaio foi significativamente inferior ao do grupo de controlo (12 contra 29, respectivamente). No entanto, análises posteriores mostraram que a diferença entre os grupos de ensaio e de controlo não era estatisticamente significativa quando se compara apenas a taxa de mortalidade por cancro do cólon dentro do alcance da sigmoidoscopia.
Lieberman et al. descobriram que 70% a 80% dos pacientes com pólipos no cólon distal detectados por colonoscopia de fibra B também tinham neoplasia no cólon proximal.1 Um ensaio aleatório controlado encontrou uma redução de 80% na incidência de cancro do cólon em pacientes com pólipos detectados por colonoscopia de fibra B seguida de colonoscopia completa e remoção dos adenomas encontrados. Portanto, a utilização da colonoscopia por fibra óptica de 60cm para rastreio não só remove lesões pré-cancerosas ao alcance endoscópico, mas também serve como indicação para uma colonoscopia completa, reduzindo assim a incidência de todos os cancros de cólon. Os especialistas acreditam que se forem encontrados pólipos por sigmoidoscopia, as indicações para posterior colonoscopia completa são as seguintes: pacientes com mais de 65 anos de idade; vilosidades ou ≥1cm ou adenomas múltiplos; e aqueles com um historial familiar de cancro do cólon.
De acordo com as estatísticas de 3147 casos de cancro do cólon na China, 82% ocorreram abaixo da flexão esplénica, ou seja, onde 60cm de colonoscopia podem ser encontrados, portanto, a sua aplicação parece ser de maior valor do que nos países ocidentais. O Instituto de Oncologia da Universidade Médica de Zhejiang utilizou 60cm de colonoscopia de fibra como meio de rastreio do cancro do cólon, e fez uma colonoscopia de 60cm em 3162 casos de pessoas de alto risco no rastreio inicial, e encontrou 21 casos de cancro do cólon e 331 casos de pólipos; noutro grupo de 3034 indivíduos de alto risco, 11 casos de malignidade colorrectal e 563 casos de pólipos foram detectados com uma colonoscopia de 60cm. O tracto intestinal foi preparado com manitol em pó e muita água antes da colonoscopia de 60cm, e a limpeza intestinal foi satisfatória ou basicamente satisfatória em cerca de 95% dos casos. De acordo com a nossa situação nacional, a colonoscopia por fibra óptica de 60cm não pode ser utilizada como instrumento primário de rastreio, mas vale a pena promovê-la como medida de rastreio ou diagnóstico simples, viável e relativamente fiável.
Pelo menos dois estudos de caso-controlo mostraram que o rastreio com sigmoidoscopia pode reduzir a taxa de mortalidade do cancro do cólon, no estudo de Selby foi utilizada a sigmoidoscopia, enquanto no estudo de Newcomb foi utilizada a colonoscopia por fibras ópticas. O risco de morrer de cancro distal do cólon e rectal foi reduzido em 70-90% naqueles que tinham tido mais de um sigmoidoscopia em comparação com aqueles que nunca tinham tido um.
Thiis-Evensen et al. relataram que em 1983, 799 indivíduos da população geral norueguesa foram divididos aleatoriamente num grupo de rastreio por sigmoidoscopia e num grupo de controlo. 81% do grupo de rastreio foi submetido a sigmoidoscopia, e se foram encontrados pólipos, foi realizada colonoscopia total. 13 anos mais tarde (1996), 451 (71%) dos dois grupos foram submetidos a colonoscopia total, e não foi encontrada diferença na incidência de pólipos entre os grupos de rastreio e controlo. Não houve diferença na incidência de pólipos entre o grupo de rastreio e o grupo de controlo, mas a incidência de pólipos de alto risco (≥1 cm com hiperplasia atípica) pareceu ser menor no grupo de rastreio do que no grupo de controlo (RR=0,6, 95% CI: 0,3-1,0, p=0,07), e foram registados dois casos de cancro do cólon no grupo de rastreio em comparação com 10 no grupo de controlo (RR=0,2, 95% CI: 0,03-0,95). Contudo, como a taxa de mortalidade global no grupo de rastreio foi maior do que no grupo de controlo (principalmente devido a doença cardiovascular), é difícil concluir que o rastreio sigmoidoscópico é benéfico para reduzir a taxa de mortalidade do cancro do cólon. Estão actualmente em curso no Reino Unido e nos EUA dois ensaios aleatórios controlados em população de rastreio sigmoidoscópico do cancro do cólon. Apesar da falta de provas fiáveis sobre a eficácia da sigmoidoscopia para o rastreio do cancro do cólon, o ACS e o USPSTF recomendam a colonoscopia por fibra óptica de 60cm como uma das principais ferramentas de rastreio do cancro do cólon.
(4) Colonoscopia total: A utilização da colonoscopia total sozinha para rastrear o cancro do cólon não demonstrou reduzir a incidência do cancro do cólon e a mortalidade, mas o efeito da colonoscopia total, muitas vezes em combinação com outros instrumentos de rastreio como a FOBT ou a sigmoidoscopia, na redução da incidência do cancro do cólon e da mortalidade é evidente. Metade dos pacientes com neoplasias progressivas (≥1 cm de diâmetro, adenomas vilosos e carcinomas com hiperplasia atípica) não tinham cólon distal e pólipos rectos, o que sugere a necessidade de colonoscopia total como instrumento de rastreio. Contudo, a colonoscopia é cara, complicada de preparar, mal aceite pelos pacientes, e tem uma certa taxa de complicações (a taxa de complicações graves de perfuração e hemorragia é de cerca de 0,3%, e a taxa de morbilidade e mortalidade é de cerca de 1/20.000), pelo que a racionalidade da utilização exclusiva da colonoscopia para o rastreio necessita de mais verificações.
(5) Enema de duplo contraste ar-bário: Embora as recomendações do ACS incluam o enema de duplo contraste ar-bário (DCBE) de 5 em 5 anos como instrumento de rastreio do cancro do cólon, nenhum estudo demonstrou a eficácia do DCBE na redução da incidência e mortalidade do cancro do cólon. A sensibilidade da DCBE é de 32% para pólipos <0,5cm, 53% para pólipos 0,6-1cm e 48% para pólipos >1cm (incluindo 2 casos de pólipos cancerosos), enquanto a especificidade da DCBE é de 85%. embora a sensibilidade da DCBE seja baixa, pode examinar todo o cólon, tem uma baixa taxa de complicações e é amplamente aceite pelo pessoal médico e pelos pacientes, pelo que ainda pode ser utilizada como instrumento de rastreio do cancro do cólon.
(6) Outras técnicas: Em resposta ao aparecimento de novas técnicas de detecção do cancro do cólon e dos pólipos adenomatosos, o Grupo Consultivo sobre o Cancro Colorectal da Sociedade Americana do Cancro realizou um workshop em Abril de 2002 para avaliar a eficácia da imagem colorrectal por TC, testes de imunoensaio de sangue oculto fecal, marcadores moleculares fecais e endoscopia vídeo em cápsulas no rastreio do cancro do cólon. Foram avaliados e acordados os resultados das imagens colorrectais por TC, testes de sangue oculto por imunoensaio fecal, marcadores moleculares fecais e vídeo-endoscopia em cápsulas no rastreio do cancro do cólon.
A colonografia por TC, também conhecida como colonoscopia virtual, foi introduzida pela primeira vez em 1994 e utiliza múltiplas varreduras rápidas de TC em espiral para imagearem as estruturas internas do cólon em duas ou três dimensões, simulando os resultados de uma colonoscopia mas evitando a natureza invasiva da colonoscopia. A sensibilidade da imagem colorectal do CT é próxima de 90% para pólipos >1cm e cai para cerca de 50% para aqueles <0,5cm, enquanto a sensibilidade para o cancro do cólon é de 100% e não há falsos positivos, de acordo com os resultados de estudos realizados em vários centros nos EUA.
O processo de carcinogénese do cólon envolve múltiplas mutações, e o ADN mutado é derramado das células tumorais e das suas células precursoras e pode ser detectado nas fezes por amplificação utilizando técnicas de PCR. A utilização de ADN mutado nas fezes como marcador molecular para a detecção do cancro do cólon é uma nova técnica desenvolvida nos últimos anos, e EXACT desenvolveu um kit de teste de ADN mutado que detecta 15 loci mutados nos genes K-ras, APC e p53, bem como mutações no morcego marcador de instabilidade microsatélite-26. Numa pequena amostra de 61 sujeitos num ensaio de dupla ocultação, incluindo 22 cancros de cólon, 11 macroadenomas e 128 sujeitos normais. A sensibilidade do ADN mutante fecal foi de 91% para o cancro do cólon, 82% para o adenoma e 93% para a especificidade, enquanto que excluindo a mutação K-ras deixou a sensibilidade inalterada para o cancro do intestino, diminuiu para 73% para o adenoma e aumentou para 100% para a especificidade.
O painel consultivo reviu estas novas técnicas e concluiu unanimemente que as imagens colorrectais CT e os testes de DNA mutante fecal são novas técnicas promissoras, mas não há provas suficientes para as recomendar como testes de rastreio, e que os testes de imunoensaio ao sangue oculto são considerados mais sensíveis e específicos do que ou iguais aos métodos químicos, ao mesmo tempo que são mais convenientes para os pacientes utilizarem. Para a vídeo-endoscopia em cápsula, o desenho é limitado ao tracto gastrointestinal superior e intestino delgado e não é adequado para o rastreio do cancro do cólon e pólipos.
(7) Protocolos de rastreio: A American Cancer Society (ACS) propôs directrizes de rastreio para o cancro do cólon em 1980, que foram revistas várias vezes desde então, mas os pontos básicos permanecem os mesmos. A Associação Americana de Gastroenterologia (AGA) propôs um programa de rastreio estratificado para grupos de risco de cancro do cólon (Figura 14).
(1) Dada a incidência relativamente baixa de cancro do cólon na China, a idade precoce do seu aparecimento e os recursos de saúde limitados, o protocolo ACS é difícil de implementar na China. Com base em trabalhos anteriores, Zheng Shu et al. propuseram um método sequencial de rastreio populacional para o cancro do cólon (Figura 15).
A. Foi realizada uma avaliação quantitativa do risco de cancro do cólon utilizando um questionário para calcular o risco de cancro do cólon para cada sujeito, tendo como limiar positivo o AD ≥ 0,3; ao mesmo tempo, foi realizada uma RPHA FOBT sobre os sujeitos a serem inicialmente analisados para grupos de alto risco.
B. Rastreio repetido com colonoscopia por fibra óptica de 60cm para grupos de alto risco.
C. Acompanhamento com FOBT para colonoscopia negativa de 60cm e recomendar colonoscopia completa e/ou dupla imagem de ar-bário para FOBT positiva persistente.
②Using este modelo, entre 75.813 pessoas com 30 anos ou mais no Condado de Jiashan, um site com elevada incidência de cancro do cólon, foram rastreadas 4.299 pessoas de alto risco, 3.162 casos (73,6%) de colonoscopia de 60cm foram concluídos, e 21 casos de cancro do cólon foram detectados, dos quais 62% eram cancro do cólon e 71,4% eram cancro do cólon em fase A+B. Com base no prolongamento deste programa, os examinadores propuseram um programa mais optimizado.
A. Temas de rastreio ≥40 anos de idade.
B, 60cm de colonoscopia por fibra óptica deve ser realizada se estiver presente 1 dos seguintes sintomas: RPHA FOBT positivo; história de cancro do cólon num parente de primeiro grau; história própria de cancro anterior; 2 ou mais dos seguintes sintomas, tais como obstipação crónica, muco e fezes de sangue, diarreia crónica, história de pólipos intestinais, apendicite crónica, história de irritação mental.
C. Se a colonoscopia de 60 cm for negativa e a FOBT for positiva no reteste, deve ser realizada uma colonoscopia completa ou uma dupla imagem de ar-bário.
Calcular o nível de risco de AD para o cancro do cólon para cada sujeito, com AD ≥ 0,3 como limiar positivo; ao mesmo tempo, fazer RPHA FOBT sobre o sujeito, e utilizar estes dois itens para inicialmente rastrear o grupo de alto risco.
D. Rastreio repetido com colonoscopia por fibra óptica de 60cm para grupos de alto risco.
E. Acompanhamento com FOBT para colonoscopia negativa de 60cm, e recomendar colonoscopia completa e/ou dupla imagem ar-bário se FOBT for consistentemente positiva.
3. prevenção terciária: tratamento activo de pacientes oncológicos clínicos para melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevivência.