Actualmente, os problemas clínicos e médicos enfrentados pelas mulheres com infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) durante o parto têm vindo a atrair cada vez mais atenção. A fim de padronizar e optimizar ainda mais a gestão e tratamento destes pacientes, alguns peritos na China coligiram e analisaram os dados relevantes para formar o Consenso de Peritos sobre a Gestão da Fertilidade em Mulheres Infectadas pelo Vírus da Hepatite B (doravante referido como Consenso). Este Consenso baseia-se nas últimas realizações no campo e está preparado de acordo com os princípios da medicina baseada em evidências. Resume as questões clínicas e de gestão enfrentadas pelas mulheres com infecção pelo HBV no parto e pode ser utilizado como guia para as mulheres com infecção pelo HBV no parto. Uma vez que as provas clínicas relevantes continuam a acumular-se, o Comité de Peritos continuará a actualizar o conteúdo do Consenso.
I. Visão geral da transmissão mãe-filho do vírus da hepatite B
As principais vias de transmissão do vírus da hepatite B são: transmissão através de sangue e produtos sanguíneos, transmissão mãe-filho, transmissão através de pele e membranas mucosas partidas, e transmissão por contacto sexual. Na China, a transmissão de mãe para filho é a via mais importante de transmissão da hepatite B. Cerca de 30% a 50% das infecções pelo VHB provêm da transmissão de mãe para filho. 2 mil milhões de pessoas em todo o mundo foram infectadas pelo VHB, entre as quais 350 milhões de pessoas infectadas pelo VHB, cerca de 1 milhão de pessoas morrem anualmente de insuficiência hepática, cirrose e cancro primário do fígado, cerca de 150 milhões a 170 milhões de mulheres estão infectadas, 5% das mulheres grávidas estão infectadas pelo VHB crónico Mais de 50% deles são HBeAg(+)(A1).
A infecção pelo HBV pode ter um impacto na gravidez das seguintes formas: (1) alteração do microambiente hematopoiético da medula óssea e hipersplenismo pode levar a trombocitopenia e aumentar o risco de hemorragia pós-parto; (2) alta incidência de hipoalbuminemia e anemia, resultando num fornecimento nutricional inadequado ao feto; (3) diminuição da tolerância à glicose e aumento do risco de diabetes gestacional; (4) redução da leucocitose e deficiência imunitária, resultando numa redução da função imunitária em mulheres grávidas e predispondo-as a várias infecções; (5) função hepática anormal, resultando numa redução da função imunitária em mulheres grávidas; e (6) aumento do risco de diabetes gestacional. (5) função hepática anormal, resultando numa inactivação reduzida de muitas hormonas e substâncias vasoativas e num aumento do risco de hipertensão gestacional. A exacerbação da doença hepática durante a gravidez está também associada a dois factores: (i) uma série de alterações fisiológicas na mãe que aumentam a carga sobre o fígado; e (ii) alterações endócrinas maternas e aumento dos níveis de hormonas adrenocorticotrópicas que podem levar a uma elevada replicação do HBV e contribuir para a actividade da hepatite B (B1).
A transmissão mãe-filho do HBV pode ser intra-uterina, intra-parto, e pós-parto. A infecção intrauterina refere-se à infecção do feto pelo HBV durante o crescimento e desenvolvimento materno; a infecção perinatal refere-se à infecção do bebé pelo HBV causada pela ingestão de sangue materno, líquido amniótico ou secreções vaginais contendo HBV pelo recém-nascido durante o parto perinatal, ou pela ruptura das vilosidades placentárias devido à contracção uterina durante o parto, resultando na fuga de uma pequena quantidade de sangue materno para a circulação fetal; a infecção pós-natal é uma transmissão horizontal entre a mãe infectada pelo HBV e o bebé. A infecção pós-natal é uma transmissão horizontal entre a mãe e o bebé infectados pelo HBV, principalmente a partir do contacto próximo durante a vida (A1).
A elevada carga de HBV em mulheres grávidas é agora considerada como um factor de risco importante para a transmissão mãe-filho, e a redução da carga viral pode reduzir a transmissão mãe-filho. Quando as mulheres grávidas são HBsAg positivas mas HBeAg negativas, os seus recém-nascidos têm uma taxa de protecção de 98% a 100% após imunização regular; 5% a 15% dos recém-nascidos de mulheres grávidas com HBeAg positivo ainda têm infecção crónica após imunização regular (A1).
II. Gestão do parto em mulheres com infecção pelo vírus da hepatite B
(i) Escolha do momento do parto
Todas as mulheres infectadas com HBV em idade fértil são aconselhadas a submeterem-se a um rastreio pré-concepção numa instalação médica especializada.
Recomendação 1: Para portadores de HBV, são recomendados testes de sangue de rotina, função hepática, HBVDNA, AFP, ultra-som Doppler colorido do fígado, vesícula biliar e baço, seguido de biopsia ao tecido hepático se necessário, e a gravidez pode ser realizada após uma avaliação adequada do risco de gravidez e transmissão mãe-filho (A1).
Recomendação 2: Recomenda-se que os doentes jovens com hepatite B crónica que tenham indicações de terapia antiviral sejam tratados com análogos de interferão-alfa ou nucleósido (ácido) sob a orientação de um especialista. Se os critérios de descontinuação não forem cumpridos, a lamivudina (LAM), telbivudina (LdT) ou tenofovir (TDF) podem ser mudados para medicação oral, dependendo da situação, e a gravidez pode ser realizada após 6 meses de mudança e se a função hepática for normal (A1).
Recomendação 3: Em pacientes mais velhos com necessidades urgentes de fertilidade e com indicações de tratamento, se não tiver sido administrada nenhuma terapia antiviral prévia, recomenda-se a gravidez 6 meses após a conclusão de um curso fixo de terapia alfa com interferão, ou terapia antiviral LAM ou LdT, e a gravidez pode ser realizada enquanto se toma o medicamento após a função hepática normal. Em casos de tratamento primário com medicamentos anteriores como o entecavir (ETV) e o adefovir (ADV), a gravidez pode ser realizada após 6 meses de tratamento com LAM, LdT ou TDF antes da gravidez, ou se houver um historial de resistência ao LAM ou LdT, recomenda-se a gravidez após uma mudança directa para TDF. Todos os elementos acima referidos exigem que o paciente seja plenamente informado da taxa de defeitos de nascença subjacentes e dos riscos associados e que assine um formulário de consentimento informado (A1).
Recomendação 4: Os pacientes com cirrose compensada que tenham fortes requisitos de fertilidade ou que já estejam grávidas são recomendados a serem encaminhados para um hospital especializado experiente para investigações abrangentes, tais como análises de sangue de rotina, marcadores serológicos HBV, HBVDNA, função hepática, coagulação, gastroscopia, ultra-som, AFP, biopsia de tecido hepático e indicadores de fibrose hepática, e são aconselhados a começar com terapia antiviral com LAM, LdT ou TDF. Em princípio, a gravidez não é recomendada tanto em pacientes cirróticos compensados como em pacientes cirróticos descompensados (A1).
(ii) Gestão durante a gravidez
1. controlos obstétricos regulares e acompanhamento de perto
Para além dos controlos pré-natais de rotina, recomenda-se a monitorização mensal da função hepática durante a gravidez para a detecção precoce da actividade hepática durante a gravidez em mulheres infectadas com HBV. O primeiro controlo pré-natal deve também incluir marcadores serológicos de HBV, HBVDNA e ultra-som de fígado para avaliar completamente o risco de gravidez e transmissão mãe-filho. Recomenda-se que o HBVDNA seja novamente verificado às 26-28 semanas de gestação para determinar a estratégia de transmissão mãe-filho; o HBVDNA é novamente verificado a cada 4-8 semanas durante a medicação antiviral e antes do parto para monitorizar a eficácia e prevenir o desenvolvimento de resistência aos medicamentos. O LAM, LdT, TDF e outros medicamentos podem suprimir eficazmente a replicação do HBV e aumentar a taxa de sucesso da transmissão mãe-filho após consentimento informado das mulheres grávidas com elevada replicação do HBV (A2).
2. bloqueio da transmissão de mãe para filho do HBV
Existem actualmente duas teorias sobre o mecanismo da infecção intra-uterina: (1) via sanguínea (teoria da fuga da placenta): factores que podem causar a ruptura da microvasculatura placentária levam ao enfraquecimento ou destruição da barreira placentária, resultando no HBV no sangue materno que entra no útero e causa infecção fetal; (2) via celular (teoria da infecção placentária): pode haver uma “transferência celular” do HBV do lado materno para o lado fetal na placenta “A via placentária (teoria da infecção placentária)
Mais de 80% das infecções intrauterinas ocorrem no final da gravidez, provavelmente devido ao afinamento gradual das membranas fetais e do trofoblasto, ao aumento da permeabilidade da membrana capilar coriónica e ao enfraquecimento da barreira placentária a meio do final da gravidez, o que facilita a “transferência celular” do HBV camada por camada e a rotura da barreira placentária, levando assim à infecção intrauterina (B1).
Vários estudos demonstraram que a utilização de LAM no final da gravidez pode efectivamente reduzir os níveis de HBVDNA do soro materno e melhorar a taxa de sucesso do bloqueio de mãe para filho do HBV. Alguns estudos confirmaram que a taxa de sucesso do bloqueio de mãe para filho LdT pode atingir 98,3% a 100%, e que não foram encontrados efeitos adversos sobre a mãe e o feto. Recentemente, a Tran nos EUA e Boland nos Países Baixos sugeriram que o tratamento antiviral com LAM, TDF ou LdT no final da gravidez em mães com elevada carga viral infecção pelo HBV pode ser uma medida eficaz para prevenir a transmissão mãe-filho do HBV.
Recomendação 5: Não é indicada qualquer intervenção para mulheres grávidas com HBVDNA ≤106 cópias/ml; para mulheres grávidas com HBVDNA ≥106 cópias/ml, LAM oral, TDF ou LdT antiviral terapia pode ser iniciada a partir das 28 semanas de gestação para reduzir o risco de transmissão mãe-filho do HBV, desde que os riscos sejam totalmente informados, os prós e os contras sejam pesados e o consentimento informado seja assinado; o cumprimento materno é uma garantia de sucesso do bloqueio mãe-filho e da redução dos riscos. A adesão materna é uma garantia de sucesso da PTV e da redução dos riscos e deve ser realçada antes da dosagem e com a compreensão e cooperação da mulher grávida (A1).
O regime de bloqueio materno-infantil recomendado é: ① Independentemente do regime de bloqueio materno-infantil utilizado durante a gravidez, a função hepática e o HBVDNA devem ser monitorizados de perto e de forma rotineira durante o período de dosagem; ② LAM: 100mg/d, a partir das 28 semanas de gestação; ③ LdT: 600mg/d, a partir das 28 semanas de gestação, com monitorização regular da creatinina e creatina-cinase; ④ TDF: 300mg/d, a partir das 28 semanas de gestação, com monitorização regular da função renal e do fósforo sanguíneo (A1). Monitorização regular da função renal e do fósforo sanguíneo (A1).
3. gestão de condições especiais durante a gravidez
(1) Medicamentos antivirais orais
Gravidez não planeada durante o tratamento: Cerca de 8% das mulheres em idade fértil na China são cronicamente infectadas pelo HBV, e 1/3 delas já entraram na fase de eliminação imunitária do HBV e tornam-se doentes crónicos com hepatite B. Portanto, a escolha da medicação e a segurança da medicação para a mãe e o feto em mulheres com infecção pelo HBV que estão a tomar e precisam de tratamento são também motivo de preocupação.
Estudos não demonstraram qualquer aumento na incidência de eventos adversos maternos e neonatais com LAM e LdT tomados durante a gravidez, mas os medicamentos antivirais não são geralmente recomendados para uso durante a gravidez. No caso de uma gravidez não planeada durante a toma de medicamentos antivirais, se forem administrados medicamentos LAM ou de nível B de gravidez (LdT ou TDF), a gravidez pode continuar se os riscos forem totalmente informados, os prós e os contras forem ponderados e o consentimento informado for assinado. Em caso de gravidez não intencional durante o tratamento com interferão alfa, recomenda-se a interrupção da gravidez. Se forem utilizados medicamentos de grau de gravidez C, tais como ADV e ETV, a gravidez deve ser mudada para LAM ou outros medicamentos de grau de gravidez B (LdT ou TDF) com informação completa dos riscos, pesando os prós e os contras, e com a paciente a assinar um formulário de consentimento informado (A1).
(2) Amniocentese durante a gravidez em mulheres com infecção pelo HBV
Ainda é controverso se a amniocentese durante a gravidez em mulheres grávidas com elevado risco de despistagem de Down pode aumentar a transmissão intra-uterina do HBV. As directrizes da China para a prevenção e tratamento da hepatite B crónica referem que a amniocentese deve ser evitada nas mulheres grávidas com HBsAg positivo e que a duração do parto deve ser reduzida para assegurar a integridade placentária e reduzir a possibilidade de exposição do recém-nascido ao sangue materno. Contudo, também foi relatado na literatura que a amniocentese em mulheres grávidas infectadas pelo HBV não aumenta o risco de transmissão mãe-filho do HBV. Um estudo analisou 40 mulheres grávidas com HBVDNA ≤5 x 102 cópias/ml e nenhuma das suas neonatas teve infecção pelo HBV após o parto; uma das 17 mulheres grávidas com HBVDNA ≤107 cópias/ml teve infecção pelo HBV no recém-nascido e três das seis mulheres grávidas com HBVDNA ≥107 cópias/ml tiveram infecção no recém-nascido, sugerindo que a amniocentese em mulheres grávidas com um elevado portador de infecção pelo HBV pode aumentar o risco de transmissão de mãe para filho. A amniocentese pode aumentar o risco de transmissão de mãe para filho (B1).
Recomendação 6: Recomenda-se que a amniocentese seja realizada com cautela em mulheres grávidas infectadas com HBV; a amniocentese pode ser considerada após consentimento informado para baixa replicação ou HBVDNA indetectável; a amniocentese não é geralmente recomendada para alta replicação HBVDNA a menos que haja razões específicas (A1).
(3) Gestão de doenças hepáticas durante a gravidez
As mulheres grávidas infectadas pelo HBV com função hepática anormal durante a gravidez devem ser prontamente tratadas, excepto para outras causas de doença hepática, a fim de evitar o agravamento da condição.
Recomendação 7: (1) ALT ≤ 2 x ULN: podem ser observados, ou podem ser administrados fármacos hepatoprotectores orais com pouco efeito sobre o feto, tais como silimarina, comprimidos protectores do fígado, Aotearoa, S-adenosilmetionina, etc. Todos requerem um controlo rigoroso da função hepática (A1). (2) ALT ≥ 2 x ULN e HBVDNA ≥ 105 cópias/ml ou ALT ≤ 2 x ULN mas biopsia hepática mostrando lesões da hepatite (≥ G2 e/ou ≥ S2); a terapia antiviral LAM, TDF ou LdT e o tratamento sintomático com fármacos protectores do fígado podem ser administrados com comunicação de risco adequada, pesando os prós e os contras, e o paciente assinou o consentimento informado (A1). (3) Os pacientes que desenvolvem icterícia com tendência crescente e coagulação anormal devem ser alertados para o desenvolvimento de hepatite grave e recomenda-se o uso precoce de medicamentos antivirais. Os pacientes com hepatite grave e cirrose combinada com gravidez devem ser encaminhados para um hospital especializado experiente para tratamento o mais rapidamente possível (A1). (4) Mulheres grávidas com infecção pelo HBV tratadas com medicamentos antivirais como o LAM e o LdT devem continuar o tratamento se ocorrer resistência durante a gravidez e não devem parar os medicamentos à vontade; se o ALT for normal e apenas o HBVDNA se recuperar, o tratamento com os medicamentos originais pode ser continuado ou mudado para outros medicamentos de grau B de gravidez (por exemplo, TDF); se tanto o ALT como o HBVDNA recuperarem, os medicamentos devem ser mudados imediatamente para outros medicamentos de grau B de gravidez (por exemplo, TDF) para tratamento e adicionar medicamentos hepatoprotectores (A1), se necessário.
(iii) Gestão na entrega
O impacto da escolha do método de parto na transmissão de mãe para filho do HBV tem sido controverso. Embora o parto por cesariana possa reduzir a exposição dos bebés fetais ao HBV, o método de parto por cesariana não reduz a taxa de falha do bloqueio do HBV ou infecção intra-uterina em comparação com o parto vaginal, e as actuais medidas de bloqueio materno-infantil podem bloquear com sucesso a infecção no parto.
Recomendação 8: (1) Em mulheres grávidas com infecção pelo HBV que tenham função hepática normal e sem complicações médicas, a decisão sobre o parto é recomendada com base em condições obstétricas (A1). (2) As mulheres grávidas com infecção pelo HBV que tenham função hepática anormal ligeira a moderada e sem complicações médicas podem ter um ensaio de parto por parto vaginal se a sua função hepática for normal após tratamento hepatoprotector e não houver contra-indicações obstétricas; se a função hepática permanecer anormal, a função hepática e a classificação Child-Pugh devem ser completamente avaliadas e o parto deve ser terminado por cesariana no momento apropriado (A1). (3) Em doentes com cirrose compensada e descompensada, a função hepática e a classificação Child-Pugh devem ser adequadamente avaliadas e o momento da cesariana deve ser decidido; recomenda-se o fim do parto às 33 a 35 semanas de gestação (A1). (4) Alguns estudos demonstraram que a gravidez tardia pode aumentar o risco de transmissão do HBV de mãe para filho, e recomenda-se que a gravidez tardia seja evitada tanto quanto possível para reduzir a probabilidade de infecção intra-uterina (A1).
(iv) Gestão neonatal
1. gestão de bebés a tempo inteiro
As Directrizes para a Prevenção e Controlo da Hepatite Crónica B recomendam que os recém-nascidos de mães HBsAg-positivas recebam imunoglobulina para a hepatite B (HBIG) na dose de ≥100 IU o mais cedo possível nas 24 h após o nascimento (de preferência 12 h após o nascimento), juntamente com 10 μg fermento recombinante ou 20 μg vacina chinesa contra a hepatite B de hamster (CHO) em diferentes locais, no 1º e 6º meses de vida, respectivamente A segunda e terceira doses de vacina contra a hepatite B melhoram significativamente a eficácia do bloqueio da transmissão mãe-filho. Também é possível administrar uma dose de HBIG no prazo de 12h após o nascimento, seguida de uma segunda dose de HBIG 1 mês depois, e uma levedura recombinante 10μg ou 20μg vacina contra a hepatite B CHO em diferentes locais, seguida de uma segunda e terceira dose de vacina contra a hepatite B com intervalos de 1 mês e 6 meses, respectivamente.
Recomendação 9: Para recém-nascidos de mães positivas com HBsAg, o HBIG 200IU deve ser administrado o mais cedo possível após o nascimento, juntamente com uma dose de vacina contra a hepatite B recombinante de levedura em diferentes locais, seguida de uma 2ª e 3ª dose de vacina contra a hepatite B (A1) com 1 mês e 6 meses, respectivamente.
2. gestão de bebés prematuros
O momento e o método da vacinação contra a hepatite B para bebés prematuros é controverso. Recomenda-se o adiamento da vacinação contra a hepatite B porque os bebés prematuros ainda não são imunocompetentes e têm uma baixa taxa de resposta à vacina, e porque o mercúrio na vacina pode ter efeitos tóxicos nos nervos dos bebés prematuros.
Recomendação 10: Como recomendado pelo Comité de Doenças Infecciosas da Academia Americana de Pediatria, a vacinação contra a hepatite B deve ser retida para bebés prematuros com peso inferior a 2000g, mas deve ser administrada HBIG 100-200 UI; a vacinação contra a hepatite B deve ser administrada quando o peso atingir 2000g ou mais ou 1 a 2 meses após o nascimento (A1).
(E) Gestão pós-natal
1. aleitamento materno
As Directrizes para a Prevenção e Controlo da Hepatite Crónica B recomendam que os recém-nascidos possam ser amamentados por mães HBsAg positivas após a vacinação contra o HBIG e a hepatite B no prazo de 12h após o nascimento.
Recomendação 11: ①Mothers que são HBeAg positivos e têm HBVDNA ≥ 106 cópias/ml devem ser informados de que a amamentação pode ser arriscada e recomenda-se a monitorização regular dos níveis de anti-HB se a paciente optar por amamentar; ②Breastfeeding não é recomendado se a mãe estiver a tomar medicamentos terapêuticos cuja segurança para o bebé é incerta; ③It é recomendado suspender a amamentação nos seguintes casos: mãe com mamilos rachados, gotejamento de sangue; A mãe tem uma função hepática anormal; o recém-nascido tem úlceras orais e danos na mucosa (A1).
2. revisão pós-natal para mulheres com infecção pelo HBV
Recomendação 12: (1) Aqueles que não utilizaram drogas antivirais durante a gravidez mas têm uma função hepática anormal devem ser vigiados de perto; aqueles com função hepática normal devem ter a sua função hepática, os marcadores serológicos HBVDNA e HBV reverificados 1 a 3 meses após o parto. (2) Para mulheres que tomam LAM, LdT ou TDF para bloqueio de mãe para filho no final da gravidez, rever a função hepática e HBVDNA 42 d a 3 meses após o parto e recomendar uma visita ao departamento de hepatologia para decidir se devem continuar a terapia antiviral eficaz sob a orientação de um hepatologista e reforçar a monitorização regular da mãe e do recém-nascido (A1). (3) As mulheres que tenham tomado medicamentos antivirais durante a gravidez devem continuar o tratamento antivirais após o parto para evitar a recorrência da hepatite B crónica. Consultar ≤Guidelines para a Prevenção e Tratamento da Hepatite B Crónica para os critérios de descontinuação de medicamentos. O tratamento pode ser continuado de acordo com a resposta viral ao medicamento ou mudado para outros medicamentos que sejam eficazes e tenham uma barreira genética de maior resistência (A1).
3. acompanhamento de recém-nascidos de mulheres grávidas infectadas com HBV
Os recém-nascidos de mulheres grávidas HBsAg-positivas necessitam de um acompanhamento a longo prazo dos marcadores serológicos HBV para determinar a eficácia do bloqueio de mãe para filho e da imunização. Um recém-nascido com HBsAg negativo e HBeAg no sangue periférico não pode ser excluído para a transmissão de mãe para filho devido ao longo período de latência da infecção pelo HBV; um recém-nascido com HBsAg positivo e HBeAg no sangue periférico também não pode ser excluído para a transmissão de mãe para filho porque o HBsAg, HBeAg e anticorpos relacionados podem entrar no feto através da placenta. Além disso, a positividade do HBsAg sérico também pode ocorrer em recém-nascidos dentro de 2 a 3 semanas após a vacinação contra a hepatite B. Assim, o período de seguimento recomendado é de 1 mês (7 meses de idade) a 12 meses de idade após a terceira dose de vacina; se o seguimento não for agendado, ainda é necessário seguimento após 12 meses de idade. Se o resultado do teste for: ① HBsAg negativo, anti-HBs positivo e 100mIU/ml, indica uma forte protecção anticorpos e pode continuar a ser monitorizado regularmente; ② HBsAg negativo, anti-HBs positivo e ③/ml, indica uma fraca protecção anticorpos e deve ser testado de perto e, se necessário, complementado com uma dose de vacina contra a hepatite B para prolongar o período de protecção; ③ HBsAg negativo e anti-HBs negativo, indicando que não foram produzidos anticorpos protectores, é necessária uma outra dose completa de vacinação contra a hepatite B (regime de 3 doses), seguida de uma nova verificação. ④ HBsAg positivo e anti-HBs negativo indica falha do bloqueio de mãe para filho (A1).
Apêndice: Algumas abreviaturas no texto.
HBV: vírus da hepatite B, vírus da hepatite B
LAM: lamivudina, lamivudina
LdT: telbivudina, telbivudina
TDF: tenofovirdisoproxilfumarate, tenofovir
ETV: entecavir, entecavir
ADV: adefovirdipivoxil, adefovir
HBIG: HBV imunoglobulina, hepatite B imunoglobulina