As causas de fosfatase alcalina elevada incluem lesão hepática, lesão do canal biliar, colestase, e tumores. A fosfatase alcalina encontra-se principalmente no epitélio do canal biliar, e a fosfatase alcalina elevada reflecte lesão hepática envolvendo os canais biliares, ou devido a obstrução dos canais biliares e estase biliar. As principais causas de obstrução dos canais biliares e lesões hepáticas incluem certos medicamentos, doença hepática alcoólica devido ao consumo crónico de álcool, pedras nos canais biliares, inflamação dos canais biliares, e tumores nos canais biliares que bloqueiam os canais biliares e aumentam a fosfatase alcalina no sangue. Além disso, certas doenças neoplásicas podem ser combinadas com um aumento anormal da fosfatase alcalina.