O mieloma múltiplo é um tumor hematológico com elevada incidência, mas muitos amigos e trabalhadores médicos não sabem muito sobre esta doença. O autor resume a experiência do nosso departamento de oncologia no diagnóstico e tratamento do mieloma múltiplo ao longo dos anos, e introduz aqui as suas manifestações clínicas, na esperança de que possa melhorar a sua compreensão do mesmo, reduzir os diagnósticos errados e fazer menos desvios.
Infiltração das células do mieloma múltiplo em vários tecidos
(1) Infiltração dos ossos. Os ossos mais frequentemente invadidos são o crânio, costelas, esterno, vértebras e as extremidades proximais dos ossos longos dos membros. Como as células tumorais proliferam indefinidamente na cavidade da medula óssea, leva a uma osteoporose difusa ou a uma destruição óssea limitada. A dor óssea é o sintoma precoce mais comum, mais frequentemente na região lombar, seguido do esterno, costelas e ossos das extremidades. A dor pode ser intermitente ou vagarosa no início, e depois agravar-se gradualmente e tornar-se persistente. Há pressão localizada, elevação ou sensação de flutuação; pode ser acompanhada de fracturas patológicas, muitas vezes não em áreas com peso, e muitas vezes várias fracturas ocorrem simultaneamente. O exame radiográfico pode ser problemático para encontrar lesões osteolíticas múltiplas típicas, osteoporose difusa, fracturas patológicas, etc., que podem ajudar no diagnóstico.
②Infiltration de medula óssea. As células tumorais proliferam fortemente na medula óssea, causando alterações marcadas no quadro da medula óssea, hipoproliferativas, activas ou marcadamente activas. Caracteristicamente, as células do mieloma são responsáveis por 10-90% do número total de células. As células variam em tamanho de 15 a 30 μm em diâmetro, são ovóides ou redondas, têm citoplasma abundante, são azuis escuras ou azuis brilhantes, podem ter vacúolos, e têm áreas hialinas paranucleares inconspícuas. O núcleo é redondo ou oval, de um lado da célula, com reticulação grosseira de cromatina, contendo um a dois núcleos, grandes e óbvios. Por vezes são vistos 2 a 3 núcleos numa célula, e os glóbulos vermelhos maduros são frequentemente dispostos num padrão de cordel de dinheiro. No quadro do sangue periférico, existe uma anemia normocítica progressiva, normopigmentada. No esfregaço de sangue, os glóbulos vermelhos têm a forma de cordel de dinheiro. A contagem de glóbulos brancos e plaquetas pode ser normal ou baixa, com manifestações avançadas de citopenia completa.
(iii) Infiltração de outros órgãos. A fractura da coluna vertebral ou a compressão das raízes do nervo espinhal pelo próprio mieloma ou a infiltração do cérebro e da medula espinal podem causar neuralgia, sensação anormal, ou mesmo paralisia. A infiltração de células tumorais em todo o corpo pode causar fígado, baço, gânglios linfáticos e, mais frequentemente, aumento do fígado. Outros órgãos podem também ser invadidos, causando as manifestações do grupo clínico correspondente. Devido à destruição e reabsorção óssea, uma grande quantidade de cálcio entra no sangue, e a combinação de proteínas M e cálcio aumenta o cálcio ligado, o que pode levar à hipercalcemia.
Manifestações clínicas relacionadas com a proteína M
Há várias manifestações, como se segue.
(1) Proteína urinária, cerca de 40-70% dos doentes com mieloma múltiplo têm cadeias leves de Ig na urina, chamadas proteína Bence-Jones, porque as moléculas de Ig sintetizadas por células tumorais têm mais cadeias leves do que cadeias pesadas, e as cadeias leves são pequenas e podem aparecer na urina por filtração glomerular.
(2) A sedimentação do sangue aumenta rapidamente, para mais de 100mm na primeira hora.
(③) Tendência para hemorragia, trombocitopenia e M retardamento do fluxo sanguíneo induzido por proteínas, danos na parede vascular, disfunção das plaquetas e do factor de coagulação, os doentes têm frequentemente tendência a sangrar, e o tratamento aparece como sangue a escorrer pela mucosa, resultando em consequências graves.
④ A insuficiência renal, devido à deposição de cadeias leves nos túbulos renais, hipercalcemia e hiperuricemia, de modo que a função de reabsorção tubular renal sofre, a infiltração de células tumorais no rim e outras razões, a insuficiência renal crónica doméstica é uma das características significativas da doença.
⑤ susceptível à infecção, a redução do conteúdo normal de Ig leva frequentemente a disfunção imunitária.
⑥High síndrome da viscosidade, um grande número de Ig monoclonais para melhorar a viscosidade do sangue, causando perturbações microcirculatórias, retina, cérebro, rim e outros órgãos são particularmente vulneráveis a danos, causando tonturas, dormência nas mãos e pés e outros sintomas. Esta síndrome é sobretudo observada no mieloma tipo IgM e na macroglobulinemia.
(7) O fenómeno de Raynaud, a Ig monoclonal em alguns doentes é globulina precipitada a frio, quando a aglutinação da globulina a frio precipita, causando perturbações microcirculatórias, surgindo cianose das mãos e dos pés, frio, dormência ou dor, etc., os sintomas são aliviados quando quente.
8 amiloidose, função nervosa anormal e outras manifestações clínicas.
1.Bone dor
A dor óssea é um dos principais sintomas da doença. A dor varia em gravidade e é frequentemente leve e temporária na fase inicial, mas pode tornar-se persistente e grave à medida que a doença progride. A dor é severa ou aumenta subitamente, sugerindo frequentemente a ocorrência de fracturas patológicas. 64,0% dos doentes têm a dor óssea como queixa principal, e o local mais comum da dor óssea é a região lombossacral (28,0%), seguido das costelas torácicas (27,0%), e os ossos longos das extremidades são menos comuns (9,0%), e alguns doentes têm dores nos ombros ou nas articulações dos membros. A grande maioria (90-93%) dos pacientes tem sintomas de dor óssea em graus variáveis ao longo do curso da doença, mas um pequeno número de pacientes permanece livre de dor óssea. Para além da dor óssea e da fractura patológica, podem também surgir massas esqueléticas, com células tumorais infiltrando-se para fora da medula óssea e invadindo o córtex ósseo, periósteo e tecidos adjacentes para formar massas.
2.Anemia e tendência para a hemorragia
A anemia é outra manifestação clínica comum desta doença. De acordo com a análise de 125 casos no nosso hospital, a maioria (90%) dos doentes teve anemia de graus variados durante o curso da doença, e alguns deles (10 ou 4%) foram vistos com anemia como a queixa principal. A principal causa de anemia é a proliferação maligna e infiltração de células tumorais na medula óssea, que empobrecem o tecido hematopoiético e afectam a função hematopoiética. Além disso, factores tais como insuficiência renal e infecções recorrentes podem também causar ou agravar a anemia.
A tendência para a hemorragia também não é invulgar nesta doença. Oito dos 125 casos no Hospital Peking Union Medical College foram vistos com hemorragia como o primeiro sintoma, e a tendência à hemorragia pode ocorrer em 10%-25% dos casos durante o curso da doença. O grau de hemorragia não é geralmente grave, manifestando-se na maior parte das vezes como exsudação da mucosa e púrpura cutânea, os locais comuns são a cavidade nasal, gengivas, pele, e na fase tardia pode ocorrer hemorragia visceral e hemorragia intracraniana. As causas de hemorragia são trombocitopenia e distúrbios de coagulação. A trombocitopenia é devida à supressão da função hematopoiética da medula óssea, enquanto as perturbações da coagulação são causadas por uma grande quantidade de imunoglobulinas monoclonais que cobrem a superfície das plaquetas e factores de coagulação (fibrinogénio, protrombina, factores V, VII, VIII, etc.), afectando a sua função e causando perturbações da coagulação. O aumento anormal das imunoglobulinas aumenta a viscosidade do sangue, retarda o fluxo sanguíneo e danifica os capilares, o que também pode causar ou agravar a hemorragia.
3.Recurrent infecções
Os doentes com esta doença são propensos a infecções, especialmente pneumonia pneumocócica, seguida de infecções do tracto urinário e septicemia. As infecções virais, como o herpes zoster e a varicela periférica são comuns. Entre 125 casos no Hospital Medical College Peking Union, 18 casos (14, 4%) foram vistos com febre e infecção como as principais queixas, a maioria dos quais eram infecções pulmonares. Alguns pacientes foram hospitalizados por pneumonia recorrente, e exames posteriores confirmaram o diagnóstico de MM complicado por pneumonia. Em doentes com MM avançada, a infecção é uma causa importante de morte. Esta doença é susceptível de infecção porque a proliferação, diferenciação e maturação das células B policlonais normais – células plasmáticas são inibidas, a produção de imunoglobulinas policlonais normais é reduzida, e as imunoglobulinas monoclonais anormais carecem de actividade imunitária, resultando numa imunidade reduzida do corpo e na entrada de bactérias patogénicas. Além disso, o número e função das células T e células B são anormais, assim como a aplicação de medicamentos de quimioterapia e hormonas adrenocorticotrópicas, o que também aumenta a probabilidade de infecção.
4.Renal danos
As lesões renais são as manifestações clínicas mais comuns e características da doença. Devido à produção excessiva de imunoglobulina monoclonal anormal e ao desequilíbrio entre a síntese de cadeia pesada e cadeia leve, produz-se demasiada cadeia leve, e a cadeia leve com uma massa molecular relativa de apenas 23.000 pode ser filtrada a partir do glomérulo e reabsorvida pelos túbulos renais. Além disso, a hipercalcemia, hiperuricemia, síndrome de hiperviscosidade, amiloidose e infiltração de células tumorais podem causar danos renais. Os doentes podem ter proteinúria, Bence-Jones proteinúria, e hematúria microscópica, que pode ser mal diagnosticada como “nefrite”. Eventualmente, a insuficiência renal desenvolve-se. A insuficiência renal é uma das principais causas de morte em MM. Na maioria dos casos, a insuficiência renal é crónica e progressiva, mas em poucos casos pode ocorrer insuficiência renal aguda, principalmente devido a hipercalcemia e desidratação, que pode ser revertida se tratada adequadamente.
5. Hipercalcemia
O cálcio sanguíneo elevado é o resultado da destruição óssea que provoca a fuga de cálcio sanguíneo para o sangue, a redução da secreção exócrina tubular renal de cálcio, e a ligação da imunoglobulina monoclonal ao cálcio. A incidência de hipercalcemia é relatada de forma diferente, e a incidência de hipercalcemia em doentes com MM na Europa e nos Estados Unidos é de 10% a 30% aquando do diagnóstico, e até 30% a 60% quando a doença progride. A incidência de hipercalcemia em doentes com MM na China é cerca de 16%, o que é inferior ao que se verifica nos países ocidentais. A hipercalcemia pode causar dores de cabeça, vómitos, poliúria, obstipação, e em casos graves, arritmia cardíaca, coma e mesmo morte. O depósito de cálcio nos rins causa danos renais, e em casos graves pode causar insuficiência renal aguda, o que é fatal e, portanto, requer tratamento de emergência.
6.High síndrome da viscosidade
O aumento anormal da imunoglobulina monoclonal no sangue, um envolve os eritrócitos, reduzindo a força repulsiva entre a carga negativa na superfície dos eritrócitos e levando à agregação dos eritrócitos, o outro torna a viscosidade do sangue, especialmente a viscosidade do soro aumenta, o fluxo sanguíneo não é liso, resultando em perturbações microcirculatórias, causando uma série de manifestações clínicas chamadas síndrome de hiperviscosidade. Os sintomas comuns incluem tonturas, dores de cabeça, visão turva, deficiência visual, dormência dos membros, insuficiência renal, e podem levar a perda de consciência, epilepsia semelhante a convulsões, e mesmo coma quando a circulação sanguínea cerebral é seriamente afectada. O exame de fundouscópico revela veias retinianas dilatadas sob a forma de dilatação em forma de bolsa que se assemelha a “salsicha”, acompanhada de fuga de sangue e hemorragia. Porque as plaquetas embrulhadas em imunoglobulina e os factores de coagulação se encontram à superfície, afectando a sua função, juntamente com a lentidão do fluxo sanguíneo que danifica a parede capilar, pelo que existe frequentemente uma tendência para a hemorragia, especialmente a hemorragia da mucosa (cavidade nasal, cavidade oral, mucosa do tracto gastrointestinal) é comum. Em doentes idosos, o aumento da viscosidade sanguínea, anemia e expansão do volume sanguíneo pode levar a uma insuficiência cardíaca congestiva. O fenómeno de Raynaud também pode ocorrer.
A ocorrência de síndrome de hiperviscosidade está relacionada tanto com a concentração de imunoglobulina no sangue como com o tipo de imunoglobulina. Quando a viscosidade do sangue (plasma ou soro) excede três vezes o normal e a concentração de imunoglobulina monoclonal do sangue excede 30 g/L, é provável que ocorra síndrome de hiperviscosidade. Entre os vários tipos de imunoglobulinas, a IgM tem uma grande massa molecular relativa, forma assimétrica, e uma tendência para agregar, pelo que é mais provável que cause síndrome de hiperviscosidade. A seguir, as IgA e IgG3 são fáceis de formar multimers, pelo que são também mais susceptíveis de causar a síndrome de hiperviscosidade.
7.Hyperuricemia
Ácido úrico elevado no sangue >327μmol/L é comum em MM. Entre 91 casos de MM no Hospital da Faculdade de Medicina da União de Pequim, 61 casos (67%) tiveram hiperuricemia. O ácido úrico elevado no sangue é o resultado de um aumento da produção de ácido úrico por degradação das células tumorais e de uma diminuição da excreção de ácido úrico pelos rins. Embora o ácido úrico elevado do sangue raramente cause sintomas clínicos óbvios, pode causar danos renais e deve ser prevenido e tratado.
8.Nervous danos no sistema
A infiltração de células tumorais, compressão da massa tumoral, hipercalcemia, síndrome de hiperviscosidade, amiloidose e compressão mecânica causada por fractura patológica pode ser a causa de lesões e sintomas neurológicos. Os sintomas neurológicos são diversos e podem manifestar-se tanto como neuropatia periférica e síndrome da raiz nervosa, como também sintomas do sistema nervoso central. As fracturas patológicas de compressão da coluna torácica e lombar podem causar paraplegia. Entre 125 casos no Hospital Peking Union Medical College, 12 casos tiveram lesões neurológicas, 3 casos de neuropatia periférica, 3 casos de lesão da raiz nervosa, 2 casos de lesão intracraniana, e 4 casos de paraplegia devido à compressão da medula espinal.
9. Amiloidose
A amiloidose é uma doença em que as cadeias ligeiras de imunoglobulinas e complexos de polissacarídeos são depositadas nos tecidos e órgãos. Os tecidos e órgãos envolvidos são frequentemente extensos, incluindo língua, glândula parótida, pele, músculo cardíaco, tracto gastrointestinal, nervo periférico, fígado, baço, rim, glândula adrenal, pulmão, etc. Pode causar hipertrofia da língua, aumento da glândula parótida, massa cutânea ou doença de musgo, hipertrofia cardíaca, aumento do coração, diarreia ou obstipação, neuropatia periférica, aumento do fígado e do baço, insuficiência renal, etc. O diagnóstico de amiloidose baseia-se na biopsia patológica dos tecidos, incluindo morfologia, coloração vermelha do Congo e exame de imunofluorescência. A incidência da amiloidose em MM é relatada como sendo de 10%-15% na Europa e nos Estados Unidos, enquanto a incidência na China é de 1,6%-5,6%. A síndrome do túnel cárpico causada por amiloidose é comum nos países ocidentais, mas não foi relatada na China.
10. Hepatoesplenomegalia e outros
A hepatoesplenomegalia é causada pela infiltração de células tumorais e amiloidose. A hepatiatomegalia é observada em mais de metade dos doentes, e a esplenomegalia é observada em cerca de 20% dos doentes, geralmente com um ligeiro aumento do fígado e do baço. Os gânglios linfáticos não são normalmente aumentados. Um pequeno número de doentes pode ter dores nas articulações ou mesmo inchaço das articulações e nódulos reumatóides, que são sinais de degeneração amilóide dos ossos e articulações. Lesões cutâneas tais como prurido, eritema, pioderma gangrenoso e hipertricose são observadas apenas em alguns pacientes. Pacientes individuais têm xantomatose, que se pensa ser o resultado de imunoglobulina monoclonal ligada às lipoproteínas.