A lesão hepática induzida pelo medicamento (DILI) refere-se à lesão hepática causada pelo próprio medicamento e/ou seus metabólitos. Nos últimos anos, com a introdução de novos medicamentos em várias especialidades e a aplicação clínica cada vez mais generalizada, a incidência do DILI também tem vindo a aumentar. Relatórios no estrangeiro indicam que as lesões hepáticas induzidas por drogas são responsáveis por 10%-15% das reacções adversas globais a drogas, 10% das doenças hepáticas em adultos, e 10%-25% da insuficiência hepática fulminante. Nos Estados Unidos, o DILI é a principal causa de insuficiência hepática aguda. O Departamento de Infecção, Hospital da Faculdade de Medicina da União de Wuhan, Wei Ping, tem uma vasta gama de medicamentos que causam lesões hepáticas, incluindo medicamentos anti-tuberculose (isoniazida, rifampicina, pirazinamida, para-aminosalicilato de sódio), medicamentos fitoterápicos chineses (heshouwu, cássia, alcaçuz, hortelã-pimenta, ruibarbo, lei gong teng), antipiréticos e analgésicos (acetaminofeno, aspirina, pau tai pinheiro), antibióticos (macrólidos, penicilinas, quinolonas), anticonvulsivos, antineoplásicos, etc. O fígado é um órgão importante para a agregação, transformação e metabolismo de drogas, e o processo metabólico da maioria das drogas no fígado consiste em duas fases: transformação e ligação. As reacções metabólicas da Fase I incluem principalmente reacções de oxidação, redução e hidrólise, após as quais a droga se torna mais polar, ou seja, mais solúvel em água, e pode ser facilmente excretada. A droga é então excretada na bílis ou na urina. Alguns medicamentos requerem apenas metabolismo de fase I, enquanto outros requerem tanto metabolismo de fase I como de fase II para completar. Os genes das enzimas metabolizadoras das fases I e II no fígado são polimórficos na população e, portanto, a tolerância e sensibilidade às drogas variam muito entre indivíduos. Vários factores influenciam a susceptibilidade ao DILI, tais como factores genéticos, idade, sexo, doença subjacente, estado nutricional, e o efeito de múltiplos medicamentos uns sobre os outros. Existem dois mecanismos principais pelos quais as drogas causam danos no fígado: um mecanismo é o efeito tóxico directo da droga e dos seus metabolitos intermediários no fígado: a droga é metabolizada pelo CYP para produzir metabolitos reactivos tais como grupos electrofílicos e radicais livres, que são normalmente desintoxicados por associação com glutatião (GSH). Não produz danos hepáticos. Contudo, a sobredosagem ou anomalias genéticas no metabolismo de drogas produzem metabolitos tóxicos excessivos, tais como grupos electrofílicos e radicais livres, que esgotam o GSH no fígado e causam danos estruturais nas proteínas, inactivação, danos no ADN e stress oxidativo pela interacção com macromoléculas celulares (por exemplo, proteínas, ácidos nucleicos, etc.). Estes metabolitos também perturbam os gradientes iónicos, prejudicam o transporte de iões de cálcio, danificam as proteínas mitocondriais, inibem a síntese de ATP, etc., acabando por conduzir à apoptose e necrose dos hepatócitos e mesmo à insuficiência hepática. Este tipo de lesão hepática relacionada com drogas é dose-dependente, previsível e pode ser replicada em animais. Outro mecanismo é a resposta idiossincrática do organismo às drogas: tanto alérgica (imuno-específica) como metabólica (metabólica específica). O primeiro deve-se principalmente à droga ou aos seus metabolitos activos actuando como semi-antigénios que se ligam às proteínas endógenas para formar auto-antigénios imunogénicos que podem induzir a morte ou destruição dos hepatócitos; tais imunogénicos também podem ser reconhecidos pelas células CD4+ e induzir a produção de algumas citocinas que activam ainda mais as células CD8+ T, causando Fas ou perforin-mediated hepatocyte apoptosis e danos celulares. Este último está principalmente associado a polimorfismos genéticos de enzimas metabolizadoras individuais do fármaco, que parecem reduzir a capacidade de metabolizar o fármaco, permitindo a acumulação de protótipos de fármacos ou/e metabolitos intermediários, produzindo toxicidade aos hepatócitos. As manifestações clínicas do DILI variam desde anomalias assintomáticas da função hepática a hepatites agudas e crónicas e até cirrose. Em casos graves, pode resultar em insuficiência hepática. O DILI é classificado como hepatocelular, colestático ou misto de acordo com os critérios estabelecidos pelo Conselho Internacional para a Organização das Ciências Médicas (CIOMS) em 1989 e revisto pelo Comité Directivo de Hepatotoxicidade de Drogas da FDA em 2005. Os critérios diagnósticos para os três tipos são os seguintes: ① lesão hepatocelular: soro ALT elevado pelo menos 2 vezes acima do limite superior do valor normal, soro ALP normal; ou rácio de elevação ALT/ALP ≥ 5; ② lesão hepática colestática: ALP elevado mais de 2 vezes o limite superior do valor normal, rácio de elevação ALT normal ou ALT/ALP ≤ 2. ③ lesão hepática mista: soro ALT e ALP elevados ao mesmo tempo, dos quais o nível de ALT é elevado As manifestações clínicas, as alterações bioquímicas e a histopatologia do DILI são quase idênticas às de outras hepatites. Os seguintes pontos podem ser utilizados como referências de diagnóstico: (1) existe uma correlação clara entre o tempo de aparecimento dos sintomas de lesão hepática e as anomalias bioquímicas hepáticas após tratamento medicamentoso; (2) os parâmetros bioquímicos hepáticos voltam ao normal rapidamente após a retirada do medicamento; (3) outras causas de lesão hepática podem ser excluídas; (4) o nível de ALT sobe para pelo menos o dobro do valor normal após a re-administração do medicamento. Se ① a ③ dos critérios acima forem satisfeitos, ou se 2 de ① a ③ forem satisfeitos, mais ④, o diagnóstico de lesão hepática relacionada com drogas pode ser feito. O primeiro passo no tratamento do DILI é descontinuar o medicamento que causou os danos hepáticos e evitar medicamentos com a mesma estrutura química ou efeitos farmacológicos semelhantes. Em algumas doenças, o medicamento não pode ser parado ou a escolha de medicamentos é limitada, por exemplo, medicamentos anti-rejeição para pacientes pós-transplante, medicamentos de quimioterapia para pacientes oncológicos, quando os danos hepáticos do paciente não são graves, o medicamento pode ser substituído por um medicamento similar (com menos efeitos secundários, tais como danos hepáticos) e a função hepática monitorizada de perto. Remoção precoce e excreção de drogas que danificam o fígado do corpo Os medicamentos residuais no tracto gastrointestinal podem ser removidos dentro de 6 horas por lavagem gástrica, diarreia e adição de adsorventes de carvão activado para aqueles que tenham consumido acidentalmente ou tomado uma grande quantidade de drogas que danificam o fígado. A diurese, hemodiálise e ultrafiltração também podem ser utilizadas para facilitar a excreção e remoção de drogas. Tratamento de apoio O paciente deve receber repouso e tratamento de apoio sintomático para manter a estabilidade do ambiente interno, preservar a função dos órgãos vitais e promover a regeneração das células hepáticas, e aplicar albumina ou plasma sanguíneo fresco, se necessário. Aplicação de antídotos específicos Existem poucos antídotos específicos disponíveis para danos hepáticos relacionados com drogas, com excepção da N-Acetylcysteine imediatamente após uma overdose de acetaminofeno. A eficácia do ácido ursodeoxicólico para colestase causada por amoxicilina e clavulanato de potássio foi relatada na literatura; adenosilmetionina pode aumentar o nível de glutatião reduzido no sangue e é eficaz no tratamento de danos hepáticos relacionados com drogas; tiopronina, glicirrizato de diamónio, glutatião reduzido e fitoterapia chinesa foram todos relatados para a prevenção e tratamento de danos hepáticos relacionados com drogas. Terapia de suporte hepático artificial e transplante hepático Em doentes com insuficiência hepática, pode ser considerada a terapia de suporte hepático artificial e o transplante hepático.
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