A escoliose idiopática do adolescente (EIA) é um grupo importante de doenças que se apresentam com assimetria rotacional da coluna vertebral, frequentemente diagnosticada no início da puberdade. Como o seu nome “idiopática” sugere, a escoliose tem uma variedade de factores distintivos: tecido conjuntivo (síndrome de Marfan, etc.); neuromuscular (paralisia cerebral, atrofia muscular espinal, etc.); e estrutural (hemi-coluna, etc.). Muito se tem trabalhado para compreender melhor as manifestações clínicas da escoliose idiopática do adolescente e para encontrar tratamentos mais adequados. A comparação da eficácia do aparelho, da correção cirúrgica e da fusão tem sido objeto de investigação clínica. A maioria dos investigadores concluiu que o suporte é eficaz para retardar a progressão de ângulos pequenos (30-40°) em doentes esqueleticamente imaturos, enquanto a fusão posterior da coluna vertebral é geralmente mais eficaz em doentes com ângulos grandes (40-50°) e em adolescentes mais velhos com ângulos graves. Estas conclusões baseiam-se na compreensão da evolução natural da AIS, sendo os grandes ângulos e o grau de imaturidade esquelética factores de risco importantes para a progressão da doença. Outro grupo de académicos tem tentado evitar os riscos óbvios dos aparelhos e do tratamento cirúrgico, estudando a AIS e implementando tratamentos que visam as anomalias intrínsecas da AIS. Estes estudos incluem a procura da etiologia subjacente, a compreensão da patogénese e a análise da ligação a eventos fatais. É difícil tirar conclusões definitivas destes estudos porque os resultados podem ser etiológicos ou patogénicos, ou podem ser secundários à própria doença. A extensa investigação sobre a etiologia da EIA abrange um vasto leque de aspectos: desde diferentes modelos animais a estudos nos domínios da histologia, imunofluorescência, genética e biologia molecular de amostras de sangue e biópsias de doentes com EIA, a estudos imagiológicos, hormonais e neurológicos de doentes com EIA, etc. Neste artigo, apresentaremos o estado atual dos vários estudos: estruturais (colagénio do disco, fibras musculares paravertebrais, osso), neurológicos (incluindo o sistema nervoso central e periférico), e de crescimento e desenvolvimento. O nosso objetivo é apresentar os múltiplos argumentos a favor e contra as várias hipóteses etiológicas e descrever os avanços actuais na etiologia da AIS. Epidemiologia Embora a investigação epidemiológica em grandes populações tenha sido sempre um assunto relativamente fácil, as diferenças importantes nos relatórios sugerem que não é assim. As estatísticas epidemiológicas sobre a AIS em grandes populações foram completadas por muitos autores: o exame de Shand e Eisberg de 5.000 investigações de tuberculose no estado de Delaware resultou numa prevalência estatística de 0,5% em doentes com escoliose superior a 10° e idade superior a 14 anos. Outros relataram taxas de prevalência de 0,133 por cento (Minnesota) e 13,6 por cento (Las Vegas). Para compreender estas discrepâncias, devemos ter em conta o contexto destas investigações. Moe e Kennedy fizeram um levantamento dos registos ortopédicos de doentes com escoliose atendidos em vários centros médicos importantes do Minnesota, utilizando toda a população do Minnesota com idade apropriada como objeto do levantamento, e concluíram que a taxa de prevalência de 0,133% era de 0,133%. As limitações da sua investigação deveram-se, em parte, ao facto de a seleção dos sujeitos ter incluído apenas doentes observados por cirurgiões ortopédicos e não ter incluído doentes com AIS que não tinham sido observados. Kane e Moe reconheceram estas deficiências e afirmaram no seu artigo que a taxa de prevalência de 0,133% era apenas um limite inferior. Kane e Moe e os seus colegas aplicaram critérios de diagnóstico pouco rigorosos: um ângulo de Cobb superior ou igual a 5°. Contaram um total de 3492 pacientes e chegaram a um resultado de 13,6%. Sem dúvida, os resultados epidemiológicos dependem não só do tamanho da amostra, mas também dos critérios adoptados para o estudo. Os estudos actuais exigem o critério de um ângulo de Cobb de pelo menos 10°. Genética Inquéritos populacionais em grande escala revelaram que as famílias afectadas têm uma prevalência mais elevada em comparação com a população em geral. Riseborough e Wynne investigaram 207 doentes e 2662 familiares e encontraram uma prevalência de 11% em familiares de primeiro grau, 2,4% em familiares de segundo grau e 1,4% em familiares de terceiro grau. Alguns estudiosos realizaram estudos sobre a prevalência de AIS em gémeos monozigóticos e dizigóticos. A concordância da prevalência em gémeos monozigóticos (ou seja, ambos os gémeos têm EIA) e a não concordância em gémeos dizigóticos (apenas um tem EIA) pode aumentar a fiabilidade da etiologia genética da EIA. DeGeorge e Fisher relataram que a concordância em gémeos monozigóticos era de 6/6 e a não concordância em gémeos dizigóticos era de 2/8. No entanto, numa revisão crítica deste trabalho, Cowell et al. utilizaram um ângulo de Cobb de 10° como critério de diagnóstico e encontraram uma não concordância de 5/8 em gémeos dizigóticos; Carr relatou uma concordância de 3/3 em gémeos monozigóticos e de 3/3 em gémeos dizigóticos; e Kesling e Reinker analisaram todos os dados sobre gémeos com escoliose e relataram uma concordância de 73% em gémeos monozigóticos e de 36% em gémeos dizigóticos. Uma vez que todas estas taxas são mais elevadas do que a prevalência de parentes de primeiro grau em estatísticas populacionais de grande escala, estes estudos apoiam uma etiologia genética para a EIA. Apesar do consenso de informação sobre a distribuição familiar da AIS, o modo de hereditariedade da doença tem sido objeto de discussão entre os académicos.Cowell et al. escolheram 17 famílias (192 indivíduos) com a doença para o seu estudo, não tendo sido detectados casos de hereditariedade de homem para homem, o que levou à inferência de que a AIS é uma doença genética concomitante do cromossoma X.Miller et al. Miller et al. estudaram 14 famílias afectadas (136 indivíduos), mas os seus resultados não apoiaram uma correlação com o cromossoma X para a AIS. Outros investigadores de pequenas amostras encontraram casos de hereditariedade de homem para homem e argumentam contra o argumento da correlação do cromossoma X a favor de um modo de hereditariedade autossómico dominante. Num estudo com uma grande amostra, Wynne Davis também apoiou um modo de hereditariedade dominante, mas a maioria das amostras do seu grupo de estudo não tinha provas de imagens de raios X. Posteriormente, Riseborough e Wynne Davis aplicaram critérios de diagnóstico mais rigorosos a 2.869 doentes com AIS, e os resultados deste estudo em grande escala apoiaram mais um modo de hereditariedade multifatorial. Se a AIS é geneticamente transmissível, então a sua causa pode ser encontrada através de uma abordagem ou/ou: análise genética da genealogia afetada.Carr et al. encontraram quatro genealogias com um modo de herança autossómica. Carr et al. identificaram quatro famílias com um padrão de herança autossómica e utilizaram marcadores genéticos para excluir os genes estruturais do colagénio tipo I e II como factores na patogénese da AIS. Miller et al. utilizaram uma metodologia semelhante em 11 famílias (52 indivíduos) e excluíram o colagénio tipo I, a FBN1 (proteína microfibrilar 15) e a elastina como factores na patogénese da doença. Se esta abordagem puder ser aplicada a outras áreas (anomalias neurológicas, anomalias vestibulares, regulação hormonal, crescimento e desenvolvimento), poderá contribuir para a descoberta da patogénese da AIS. Crescimento e Desenvolvimento e Hormonas Há observações clínicas de que a maior progressão da escoliose ocorre frequentemente durante o período de crescimento rápido. Por estas razões, os factores de crescimento e desenvolvimento têm sido o foco de numerosos estudos etiológicos da EIA. Num estudo escandinavo representativo, Nordwall e Willner verificaram que, no grupo adequado à idade, os doentes com EIA eram mais altos do que o grupo de comparação, e que esta diferença existia independentemente de a redução da altura devida à escoliose ter sido corrigida ou não nos doentes com EIA. Na Noruega, Skogland e Miller realizaram um estudo prospetivo de 62 raparigas adolescentes cuja altura estava 2,5 desvios-padrão acima da média e descobriram que a prevalência de AIS nas 62 raparigas era de 21%, o que era significativamente mais elevado do que a distribuição média relatada. Este resultado fornece mais provas da associação entre a altura e a escoliose. Na Jugoslávia, um estudo representativo realizado por Buric e Momcilovic mostrou que a associação entre a altura e a AIS não se limita à Escandinávia. O seu estudo confirmou a observação de que, na população adequada à idade, a altura dos doentes com AIS era significativamente mais elevada do que a do grupo de comparação. Mediram também o rácio entre a altura em pé e a altura sentada, numa tentativa de detetar o crescimento excessivo do tronco em relação aos membros. No entanto, não encontraram uma diferença significativa nos rácios perna/torso entre os doentes com AIS e o grupo de comparação, apesar de tal diferença ter sido previamente demonstrada por Willer. Na Suécia, Willer efectuou um estudo longitudinal do crescimento e desenvolvimento de doentes que evoluíram para AIS e de um grupo de comparação, e verificou que os doentes com AIS eram significativamente mais altos do que o grupo de comparação, mesmo quando não tinham sido diagnosticados. Para além disso, a taxa de crescimento dos doentes com AIS aumentou aos 8 e 9 anos de idade; no entanto, a diferença na taxa de crescimento entre os doentes com AIS com mais de 10 anos de idade e o grupo de comparação não foi significativa.Haggllund et al. aplicaram o Modelo de Desenvolvimento Infância-Criança-Puberdade numa tentativa de identificar o período de pico de crescimento em crianças com AIS. Mostraram que, durante a puberdade, os pacientes com AIS estavam acima da altura média; no entanto, a menarca precoce e o desenvolvimento puberal tardio resultaram num crescimento em altura mínimo. Nordwall e Willner aplicaram os métodos “Greulich” e “Pyle” ao crescimento de pacientes com AIS. Nordwall e Willner utilizaram os métodos de “Greulich” e “Pyle” para estudar a idade óssea de um grupo representativo de doentes com AIS e de um grupo de comparação. Verificaram que os ossos das raparigas de 11-12 anos com AIS eram mais maduros do que os do grupo de comparação adequado à idade, enquanto a idade óssea das raparigas de 15-17 anos com AIS era menos madura do que a do grupo de comparação. Também propuseram a hipótese de que o período de desenvolvimento acelerado da infância e de maturação do esqueleto depende de um ambiente interno de secreção elevada da hormona do crescimento. Yamada et al. aplicaram a estimulação com L-arginina para detetar alterações nos níveis de GH numa amostra total de 10 doentes, sem restrição de idade específica, e não encontraram qualquer elevação significativa dos níveis de GH nestes doentes com EIA. Misol et al. aplicaram ensaios de tolerância à arginina, à insulina e à glicose em 15 doentes com AIS (idade média de 13,8 anos) e, mais uma vez, não encontraram elevações significativas nos níveis de GH. Na experiência de Misol, optaram por medir os níveis de GH em vários momentos discretos e compararam-nos com um grupo de controlo no mesmo momento. Uma limitação desta abordagem, no entanto, é que existe um ciclo natural de secreção de GH que, de acordo com a literatura, afecta os valores dos níveis de GH em determinados pontos no tempo. Outro tópico de investigação importante é que, como as observações clínicas demonstraram, em doentes com EIA, quanto mais jovem for a idade, mais rápida é a taxa de crescimento, pelo que é necessário avaliar os níveis de GH em doentes mais jovens e mais velhos com EIA. Calculam a área da curva tempo-resposta para refletir a quantidade total de secreção de GH (ICGH). Verificaram que, dentro do mesmo grupo, os níveis de GH dos doentes com EIA não eram significativamente superiores aos do grupo de comparação; no entanto, quando compararam os dados de diferentes grupos etários, verificaram que havia um aumento significativo da secreção total de GH nos doentes com idades compreendidas entre os 7 e os 12 anos, enquanto que não havia essa tendência no grupo de doentes com mais de 12 anos.Ahl et al. adoptaram uma abordagem experimental em que o nível de secreção de GH era medido de 20 em 20 minutos durante um período de 24 horas, tendo sido obtida uma curva semelhante. A partir da medição dos níveis de secreção de GH, também se obteve uma área sob a curva semelhante, confirmando assim o estudo de Akogland. Parece não haver mais dúvidas sobre a associação entre a EIA e o crescimento e desenvolvimento anormais. Os resultados sugerem que as taxas de desenvolvimento mais elevadas em doentes mais jovens podem estar associadas à regulação de níveis elevados de GH. Se esta hipótese estiver correcta, haverá uma anomalia mais fundamental que contribua para a secreção elevada de GH ou para o feedback prejudicado da regulação normal da secreção de GH? Há também o facto óbvio de que a maioria dos indivíduos com crescimento rápido não desenvolve EIA; portanto, deve haver um estímulo na EIA que cause este crescimento assimétrico. A hipótese proposta por Goldberg et al. afirma que deve haver genes no genoma que são responsáveis pelo controlo do crescimento e pela regulação da sequência temporal que assegura o padrão simétrico normal. Os genes estão envolvidos no crescimento e no desenvolvimento do indivíduo, mas o crescimento e o desenvolvimento em si podem ser apenas um fator de predisposição para a EIA e não a causa da EIA. É a anomalia intrínseca que causa o crescimento assimétrico que é a causa subjacente da AIS. Anomalias do tecido conjuntivo Há muito que se coloca a hipótese de que os defeitos nas estruturas da coluna vertebral (por exemplo, ligamentos, discos ou músculos paravertebrais) podem ser uma causa de AIS. O facto de a escoliose ocorrer frequentemente em doentes com uma variedade de anomalias primárias do tecido conjuntivo dá credibilidade a esta hipótese. No entanto, uma questão importante é que as anomalias do tecido conjuntivo exibidas por esses pacientes também podem ser secundárias à AIS. Esta possibilidade aumenta a complexidade da questão. Vários estudos tentaram encontrar uma ligação entre a AIS e as anomalias do tecido conjuntivo, mas não foram bem sucedidos. 90% do colagénio do disco é constituído por colagénio de tipo I e II, que tem sido objeto de investigação. O estudo de Beard et al. não concluiu que a distribuição do colagénio de tipo I e II nos discos escolióticos diferisse significativamente da dos discos normais, e o seu estudo não incluía uma análise quantitativa do colagénio. Como já foi referido, Carr et al. não identificaram uma ligação entre os marcadores dos tipos I e II de colagénio e verificaram que os marcadores genéticos para a AIS eram herdados de forma dominante e independente. et al. encontraram uma diminuição significativa de glucosaminoglicanos (GAGs) e um aumento correspondente de colagénio no núcleo pulposo dos discos intervertebrais de pacientes com AIS, e também notaram que os GAGs consistiam em compostos de cadeia curta. Sugerem que estas alterações podem ser um fator etiológico da EIA, mas ainda não podem excluir a possibilidade de serem manifestações secundárias da EIA. Sugeriram também que havia uma degradação anormal dos GAG em doentes com AIS, mas não conseguiram prová-lo na altura, e Zaleske et al. confirmaram que havia de facto uma diminuição dos GAG em doentes com AIS através de experiências semelhantes. Além disso, detectaram um aumento da fosfatase ácida (um dos marcadores da atividade lisossomal) nos discos dos doentes, o que levou à hipótese de que o aumento da fosfatase ácida e a diminuição dos GAGs confirmavam a conjetura de Pedrini de que a diminuição dos GAGs tinha origem num aumento da sua degradação. et al. também compararam os discos intervertebrais de pacientes com EIA e de pacientes. Os resultados mostraram que as alterações do tecido conjuntivo nos discos dos doentes com AIS eram mais graves do que as dos discos com hérnia espinal e que estas alterações não pareciam ser a primeira causa da AIS. Os discos no ápice da curvatura lateral apresentavam os níveis mais baixos de GAGs em comparação com os discos na base da curvatura lateral. Este facto levanta a questão de saber se as alterações nos GAGs são provavelmente uma manifestação secundária do aumento da degradação devido ao stress da curvatura lateral, em vez de serem a causa primária da AIS. Ghosh et al. confirmaram as conclusões de Pedrini sobre a redução do colagénio no núcleo pulposo dos discos com AIS e observaram que o grau de redução do colagénio estava relacionado com a localização e o ângulo do disco em flexão lateral. Ghosh et al. verificaram que o rácio entre a queratanina e o fosfato de condroitina no anel fibroso era mais elevado no ápice do disco no lado convexo da flexão escoliótica do que no lado côncavo do disco. Os estudos de Taylor e Ghosh dão ainda mais crédito ao argumento de que as alterações do tecido conjuntivo são secundárias às tensões da flexão lateral. Outros académicos também realizaram investigações sobre o possível papel do sistema de fibras elásticas na etiologia da EIA. Estudos morfológicos de biópsias de pele revelaram anomalias das fibras elásticas na derme média e profunda em 28 de 34 doentes com EIA. No estudo de Hadley, foram retidas intra-operatoriamente amostras do ligamento amarelo de 23 doentes com AIS, tendo sido encontradas anomalias na disposição das fibras elásticas em 18 dessas amostras. Em quatro desses espécimes, em experiências in vitro, o crescimento exuberante de fibroblastos sugeriu uma ligação prejudicada das proteínas microfibrilares segregadas à matriz extracelular. A maioria dos estudos não conseguiu fornecer provas conclusivas para a hipótese de anomalias do tecido conjuntivo como causa da AIS. As anomalias localizadas no ápice da escoliose tornam improvável que as anomalias do tecido conjuntivo sejam a causa da AIS, sendo mais provável que sejam apenas uma alteração secundária. Anomalias musculares Muitos académicos referiram as anomalias do tecido muscular paraespinhal como uma possível causa da EIA. A escoliose secundária causada por miopatias como a distrofia muscular de Duchenne levou ao estudo de aspectos do músculo esquelético em pacientes com EIA. Mas como explicar este fenómeno, se se trata de uma etiologia primária ou apenas de uma alteração secundária no processo da doença, tem sido a principal questão que tem inquietado as pessoas. O músculo multífido é um grupo muscular paraespinhal que desempenha um papel importante na atividade da coluna vertebral e, por isso, tem sido extensivamente estudado do ponto de vista histoquímico e estrutural. Khosla et al. estudaram amostras de biópsia do músculo multífido em doentes com AIS, utilizando microscopia de luz e eletrónica, e verificaram que os defeitos da miofilia nas junções tendinosas eram mais proeminentes na superfície côncava da curvatura lateral. A permeabilidade da membrana pode levar a uma captação excessiva de iões de cálcio, conduzindo assim a uma sobrecarga dos músculos esqueléticos e a uma diminuição da captação de iões de cálcio no músculo esquelético, o que leva a uma hipercontração e a uma hiperextensão localizadas do músculo esquelético, conduzindo ainda a uma alteração da morfologia celular. Muitos autores aplicaram técnicas histológicas e histoquímicas para confirmar que as fibras musculares de contração lenta do tipo I predominam no lado convexo da curva lateral. Ford et al. contaram os fusos neuromusculares em amostras de biópsia e verificaram que havia uma distribuição menor do que o normal de fusos neuromusculares nos músculos paraespinhais de pacientes com EIA, o que pode indicar um defeito no sistema aferente muscular. fidler e Jowett verificaram que o músculo multífido era mais curto no lado convexo da escoliose do que no lado côncavo e concluíram que era a contração do músculo multífido que era responsável pela deformidade. A questão que se coloca agora é: serão estas alterações a causa direta da deformidade ou serão secundárias à deformidade? Slager et al. realizaram diferentes estudos neurológicos e musculares das fibras musculares em 19 doentes com escoliose inespecífica. Verificaram que estes doentes, tal como os doentes com EIA, tinham um predomínio de fibras musculares do tipo I e do tipo 2A. Os mesmos estudos histoquímicos foram realizados por Zetterberg et al. Verificaram que a densidade capilar, a desidrogenase de prolil fosfato e a desidrogenase láctica eram mais elevadas no lado convexo do que no lado côncavo; de igual modo, encontraram e confirmaram uma distribuição dominante de fibras do tipo I e do tipo 2A. A consistência destes resultados sugere que as alterações musculares devem ser o resultado de um stress sustentado e secundário à EIA. Os músculos desempenham um papel importante na manutenção da morfologia da coluna vertebral em repouso e em movimento. A hipótese de que o desequilíbrio muscular paraespinhal leva à deformidade da AIS parece plausível, especialmente apoiada pelos resultados de estudos histológicos iniciais. No entanto, a semelhança das alterações que ocorrem na EIA e na escoliose não idiopática, bem como as alterações metabólicas, são mais sugestivas da conclusão de que as alterações musculares devem ser o resultado de stress persistente e, portanto, secundárias à deformidade, em vez da etiologia primária. ESTUDOS NEUROLÓGICOS O controlo central da postura da coluna vertebral depende da aquisição de três tipos de informação: informação proprioceptiva do pé, aferências visuais e sinais vestibulares. Barrios et al. desenvolveram um modelo de lesão medular unilateral em coelhos, onde a ocorrência de escoliose no grupo de estudo e o controlo no grupo de comparação foram o foco do estudo. Os estudiosos acreditam que a perda da propriocepção causa atrofia muscular assimétrica, o que acaba por levar à deformidade. A sensibilidade da sensação vibratória também foi medida e verificou-se que os doentes com EIA eram mais sensíveis a essa sensação do que os controlos. Não só descobriram que os doentes com escoliose eram mais insensíveis aos estímulos vibratórios, como também salientaram que a aplicação da Medida Biológica do Limiar Vibratório (anteriormente utilizada por Wyatt) para identificar a EIA não era fiável. Keessen et al. utilizaram uma escala de orientação espacial para examinar a precisão proprioceptiva da extremidade superior em doentes com EIA e descobriram que a precisão espacial dos doentes com EIA era significativamente inferior. Além disso, foram utilizados determinantes do equilíbrio, plataformas mecânicas e gravações em fita para estudar as capacidades proprioceptivas dos doentes. As pessoas mediram a amplitude do balanço dos doentes em estados estáveis e instáveis com os olhos abertos e fechados, respetivamente. Os resultados revelaram que os doentes com EIA apresentavam maiores oscilações sob a gravidade em comparação com os controlos. O sistema vestibular tem um papel importante na manutenção da postura corporal e, por isso, há muito que é alvo de interesse de investigação. Um importante distúrbio vestibular e neurológico que tem sido investigado é o nistagmo. Yamada et al. aplicaram os óculos de Frensel para detetar o nistagmo, mas não encontraram diferenças significativas em pacientes com EIA. No entanto, acredita-se que os óculos de Frensel não sejam um método sensível. Sahlstrand e Lidstrom e Petruson utilizaram um traçador de corrente de nistagmo para medir o calor e a posição do nistagmo. Seus resultados sugeriram a presença de desequilíbrio vestibular (alta freqüência de nistagmo), bem como um possível distúrbio do tronco cerebral (ritmo nistágmico disfuncional) em pacientes com EIA. Entretanto, consideraram as conclusões acima inconclusivas, pois o defeito do sistema vestibular, uma anormalidade do sistema nervoso central, poderia ser uma alteração secundária da deformidade escoliótica. As alterações no próprio cérebro são consideradas como um dos factores etiológicos da EIA através do estudo de ratos bípedes jovens. Nas suas experiências, a perturbação da função estereotáxica no hipotálamo posterior provocou escoliose em 16 de 103 ratos. Os investigadores concluíram que a lesão central causava disfunção da formação reticular do tronco cerebral, o que interferia com o sistema central que controla a postura. Sahlstrand e Lidstrom aplicaram estudos de eletroencefalografia e de condução nervosa para confirmar que a disfunção central estava de facto presente nos doentes com EIA, em comparação com os controlos. Os seus resultados mostraram que os doentes com AIS tinham uma maior probabilidade de desempenho anormal do EEG, especialmente durante as convulsões paroxísticas; no entanto, as experiências de condução do nervo peroneal nos doentes não mostraram diferenças significativas.Geissele et al. realizaram exames de ressonância magnética em muitos doentes e controlos com AIS, e os resultados sugeriram que havia um envolvimento significativo do tecido cerebral. A assimetria do aspeto ventral do trato cortico-espinal foi a anomalia mais comum. A experiência de Rosenbach foi aplicada para estudar as aferências visuais. Verificaram que, nos doentes com dominância do olho esquerdo, a convexidade do lado direito estava associada à convexidade do lado esquerdo, ao passo que nos doentes com dominância do olho direito, a convexidade do lado esquerdo. Os investigadores propuseram a hipótese de os doentes com dominância do olho esquerdo poderem inclinar-se para a direita para refinar a perceção sensorial e de isso poder atuar como um gatilho para a assimetria axial. As evidências sugerem que os doentes com EIA têm anomalias proprioceptivas e vestibulares e que estas anomalias podem ser causadas por défices vestibulares iniciais, bem como por défices centrais. Dos 24 pacientes com função labiríntica anormal, apenas 3 tinham uma história que poderia sugerir um primeiro comprometimento vestibular. Assim, as chamadas primeiras anormalidades vestibulares podem não existir. Por outro lado, diferentes formas de distúrbios centrais também podem ser um fator etiológico. O tronco cerebral, incluindo o sistema reticular e os núcleos vestibulares, que são responsáveis pelo controlo dos movimentos axiais simétricos, poderia também explicar as várias anomalias vestibulares descritas acima. Os estudos de RMN realizados por Geissele et al. parecem apoiar esta hipótese, mas uma confirmação adicional requer estudos que caracterizem e corroborem com precisão as anomalias nas vias neurais. A melatonina A melatonina, devido aos seus metabolitos centrais e aos seus efeitos indirectos no crescimento, sempre atraiu o interesse dos investigadores. Machid et al. construíram um modelo de AIS em pintainhos e verificaram que: os pintainhos aos quais foi retirada a glândula pineal desenvolveram invariavelmente escoliose. Quando a glândula pineal foi implantada sub-muscularmente nestes pintos, a probabilidade de escoliose diminuiu para 10%. Nas experiências seguintes, a 5-HT e a melatonina foram aplicadas aos pintos a que foi retirada a glândula pineal, e verificou-se que a melatonina reduzia consideravelmente a incidência de escoliose. Mais experiências com animais mostraram que a melatonina tem um efeito inibidor no crescimento e na maturação das gónadas. Alguns estudiosos concluíram que a melatonina pode inibir a estimulação da hormona do crescimento relacionada com a 5-HT. Pensa-se também que a melatonina controla o crescimento e o desenvolvimento regulando a libertação da hormona do crescimento, o que se reflecte no ritmo circadiano da hormona: os níveis de GH são altos durante o dia e baixos durante a noite, enquanto os níveis de melatonina são baixos durante o dia e altos durante a noite. Em seres humanos, os valores de melatonina em amostras de sangue e de urina medidos de 12 em 12 horas em doentes com EIA não mostraram diferenças significativas em relação aos controlos de comparação. No entanto, em estudos com amostras de sangue medidas de 3 em 3 horas, verificou-se uma redução significativa dos níveis de melatonina em comparação com doentes com escoliose não progressiva e grupos de comparação. Também se aplicou a pinealectomia a mamíferos (ratos, etc.), numa tentativa de correlacionar melhor os dados dos pintos com os dados dos seres humanos. A pinealectomia não induziu a escoliose em ratos quadrúpedes, mas fê-lo após a remoção dos membros anteriores e da cauda. O uso de melatonina, entre outras coisas, inibiu o desenvolvimento de escoliose nesses ratos. Estudos em pintos e ratos bípedes sugerem que a melatonina tem um papel na etiologia da EIA. A ligação entre a melatonina, o sistema nervoso central, e o crescimento e desenvolvimento é única, tornando-a ainda mais atractiva como possível etiologia da EIA. No entanto, é necessária uma maior exploração dos mecanismos patogénicos da melatonina para confirmar o lugar da melatonina na etiologia da AIS. É possível que uma redução da melatonina possa causar um crescimento assimétrico ou causar um comportamento assimétrico do sistema nervoso central, mas estas hipóteses precisam de ser mais bem fundamentadas. Plaquetas As plaquetas também têm sido um tópico de interesse para os académicos que exploram a etiologia da AIS. As plaquetas têm um sistema de proteínas contrácteis semelhante ao do músculo esquelético. Além disso, uma vez que as plaquetas têm pouco a ver com as aberrações mecanicistas da EIA, as anomalias plaquetárias reflectem mais uma perturbação citológica inicial. Em resumo, as anormalidades plaquetárias merecem atenção como um distúrbio celular funcional que pode estar associado à AIS. As anomalias das plaquetas incluem alterações ultra-estruturais; redução da agregação estimulada por adrenalina e adenosina 5N-difosfato; redução dos receptores β-adrenérgicos; e ausência de cadeias pesadas de miosina da membrana da condensina. Estas anomalias podem refletir defeitos no sistema proteico contrátil em doentes com EIA. Para além disso, alguns autores encontraram níveis elevados de cálcio nas plaquetas. Uma vez que os movimentos contrácteis das plaquetas regulados pela miosina requerem o envolvimento de enzimas dependentes do cálcio, os níveis anormais de cálcio podem refletir alterações no sistema contrátil proteico em doentes com AIS. Estudos dos níveis de calmodulina em doentes com AIS apoiam ainda mais a hipótese acima referida. A calmodulina é uma proteína recetora de ligação ao cálcio que regula o sistema proteico contrátil no músculo esquelético e nas plaquetas.Cohen et al. utilizaram a análise enzimática para encontrar níveis elevados de calmodulina nas plaquetas de doentes com AIS.Kindsfater et al. repetiram estas experiências com um ensaio imunológico mais preciso e chegaram às mesmas conclusões, descobrindo que os níveis de calmodulina eram mais elevados nos doentes com AIS progressiva em comparação com os doentes com AIS estável e os controlos. Os níveis de calmodulina estavam elevados em comparação com a EIA estável e os controlos. Conclusão O estudo da etiologia da AIS é complicado devido ao grande número de hipóteses que têm sido propostas. O âmbito da investigação inclui vários campos, como a genética, a molecular, a histoquímica e a dermatoglifia. Os resultados dos primeiros estudos mostraram diferenças nos tecidos musculares e conjuntivos dos doentes com AIS em comparação com os controlos. Além disso, foram identificadas diferenças nos tecidos dos lados convexo e côncavo da escoliose. No entanto, embora os primeiros estudos sugerissem que estas alterações eram a causa da deformidade da AIS, a opinião atual é que são secundárias à AIS. Os doentes têm um processo de desenvolvimento acelerado precoce. Embora este desenvolvimento acelerado precoce possa não ser a causa da AIS, pode constituir a base para o desenvolvimento da escoliose. Durante o desenvolvimento acelerado, o músculo pode perder a sua capacidade de manter a simetria. Outra teoria é que alguma etiologia pode ter levado a um crescimento e desenvolvimento acelerados enquanto causava a AIS. O controlo da postura axial está intimamente ligado ao sistema vestibular. Não há dúvidas sobre a existência de anormalidades vestibulares na EIA. Embora os resultados sugiram anomalias na regulação do tronco cerebral, é necessário um trabalho muito mais refinado para procurar anomalias nas vias neurais que causam malformações assimétricas. Os estudos das plaquetas e da melatonina mostraram a sua associação com a AIS, mas ainda é necessário muito trabalho para estabelecer o seu lugar no processo que conduz à deformidade final. A própria nomenclatura da escoliose idiopática aponta para a falta de uma etiologia clara. Consequentemente, os estudos que tentaram explicar a EIA em termos de uma única etiologia acabaram sempre em incerteza e fracasso. É impossível que um único produto genético (colagénio, fibras musculares) seja a causa da EIA. Nos estudos, as diferenças entre os doentes com AIS e os grupos de doentes de comparação, para além das malformações, são importantes mas subtis. Vários estudos mostraram que os doentes com AIS comparados com os controlos não apresentam diferenças nas experiências iniciais (níveis de GH, níveis de melatonina), mas surgem diferenças significativas quando são aplicados métodos de teste mais sensíveis. Além disso, outros encontraram diferenças igualmente significativas na EIA progressiva em relação à EIA não progressiva. Conclui-se assim que pode haver um ambiente fisiológico subtil a nível hormonal ou celular que se torna o agente causador do crescimento assimétrico, e que um sistema homeostático anormal pode exacerbar a malformação. Esta teoria sugere que a etiologia é o resultado de um número de factores que existem simultaneamente. Por outro lado, pode dar-se o caso de algumas malformações serem causadas por distúrbios da melatonina, enquanto outras são causadas por anomalias do tronco cerebral e outras ainda por anomalias do crescimento. Devido à incerteza do estudo atual, estas malformações são agrupadas sob o diagnóstico geral de AIS. Este grupo de doenças também sugere uma etiologia multifatorial, mas os vários factores devem atuar independentemente e em conjunto para causar a malformação assimétrica final. Além disso, diferentes factores podem ocorrer simultaneamente e estar ligados pela genética, ou alguns podem ser causados por outros. Como vimos, embora tenham sido identificados correlatos da AIS, a procura do mecanismo patológico final continua a ser um projeto complexo. Alguns académicos tentaram utilizar o estudo da etiologia da AIS para orientar os juízos sobre o seu prognóstico. Tentaram utilizar os dados plaquetários, o equilíbrio e as medições rotacionais para identificar os doentes com risco potencial de progressão. No entanto, uma vez que a verdadeira etiologia e patogénese da AIS são desconhecidas, as suas tentativas parecem algo aleatórias, e não é surpreendente que tenham acabado por falhar. No entanto, se a etiologia da AIS puder ser reconhecida, então podem ser produzidas ferramentas que podem ser utilizadas pelos clínicos para identificar os doentes em risco de deformidades de grande ângulo daqueles com estática de pequeno ângulo. Obviamente, isto requer mais investigação, mas já foi resumida uma grande quantidade de informação e dados importantes. Juntar esta informação e, eventualmente, conseguir uma explicação perfeita da patogénese da AIS será o próximo passo na progressão da investigação sobre a AIS.