A neuropatia periférica diabética (DPN) é uma das maiores complicações da diabetes, da qual a polineuropatia simétrica distal (DSPN) é a mais típica e predominante, com uma prevalência de cerca de 30% na população diabética.1 A DPN envolve nervos sensoriais e motores e tem uma variedade de manifestações, muitas vezes com sensação de protecção reduzida ou ausente, o que aumenta muito o risco de desenvolver um pé diabético, ou afecta gravemente a qualidade de vida devido à dor ou a anomalias sensoriais. A importância do DPN é inegável, mas a sua gestão tem sido sempre um desafio clínico. Neste artigo, revemos o estado actual do tratamento DPN a partir de uma perspectiva médica baseada em provas, particularmente no que diz respeito ao processo patológico do DPN. I. Fisiopatologia do DPN A fisiopatologia do DPN é complexa, e é geralmente aceite que o seu desenvolvimento pode ser o resultado de uma combinação de distúrbios metabólicos e doenças circulatórias. Por um lado, a hiperglicemia e a dislipidemia causam activação anormal das vias intracelulares, tais como polióis, hexosamina, produtos finais de glicosilação (AGEs) e proteína quinase C (PKC), resultando em stress oxidativo intracelular e respostas inflamatórias, que por sua vez interagem entre si, levando a uma deterioração da função celular e acabando por induzir apoptose; por outro lado, danos patológicos semelhantes às células endoteliais e perturbações circulatórias resultando em isquemia e hipoxia também exacerbam estas reacções e afectam directamente o desenvolvimento de DPN. Por outro lado, danos patológicos semelhantes às células endoteliais e isquemia e hipoxia devido a perturbações da circulação podem exacerbar estas reacções e afectar directamente a função e estrutura das células nervosas. Além disso, a presença de deficiência de insulina/C-peptídio, baixos níveis de factores de crescimento relacionados e perturbações no metabolismo de ácidos gordos essenciais n-6 em doentes diabéticos também têm um impacto no desenvolvimento de neuropatia. Processos patológicos como a activação do retículo endoplasmático são cada vez mais reconhecidos como desempenhando também um papel importante na neuropatia diabética. Por conseguinte, no DPN, controlar um único factor não é suficiente para parar ou inverter o desenvolvimento do DPN. A questão que se nos coloca agora é qual dos muitos factores é o principal e em que momento intervir para realmente impedir ou inverter a progressão do DPN. Com base na crescente compreensão da fisiopatologia do DPN, foram desenvolvidos medicamentos potenciais com o objectivo de visar directamente as mudanças patológicas no DPN, mas se estes medicamentos são verdadeiramente eficazes no tratamento do DPN deve ser totalmente validado clinicamente. As estratégias actuais de tratamento para DPN incluem: (1) controlo da hiperglicemia e outros factores de risco neuropáticos controláveis, incluindo hipertensão, dislipidemia e outros factores de risco cardiovascular; (2) tratamento sintomático; (3) tratamento causal; e (4) tratamento do pé diabético e outras complicações relacionadas. A melhor estratégia é evitar a sua ocorrência. Callaghan et al,1 reviram 17 ensaios clínicos controlados aleatorizados (ECR) ao longo dos últimos 20 anos, analisando o efeito do controlo glicémico intensivo durante pelo menos 1 ano na neuropatia diabética. Nove dos estudos foram para a diabetes tipo 1, e todos, excepto um, mostraram que um controlo glicémico mais apertado reduziu a incidência de DPN. O maior destes, o US Diabetes Control and Complications Study (DCCT), mostrou, 3, que o tratamento intensivo com insulina durante 5 anos reduziu a incidência de neuropatia diabética de tipo 1 em 60%. Os outros oito estudos de controlo glicémico intensivo da diabetes tipo 2 mostraram resultados inconclusivos em comparação com a diabetes tipo 1. O Estudo UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) mostrou4 que a incidência de limiares de vibro-sensorial prejudicados só foi reduzida no grupo de controlo glicémico intensivo no seguimento de 15 anos, e não diferiu do grupo de controlo nos seguimentos anteriores de 3, 6 e 12 anos. Não houve redução significativa na prevalência de DPN no final do ensaio nos estudos de 3 e 7 anos Action Control Cardiovascular Risk Factors in Diabetes (ACCORD),5 e nos estudos de 5 e 6 anos Veterans Affairs Diabetes Events Study (VADT),6 mas não houve redução significativa na prevalência de DPN no final do ensaio nos 4 estudos que analisaram a condução nervosa. Contudo, três dos quatro RCTs que analisaram a velocidade de condução nervosa ou testes sensoriais quantitativos como um indicador observacional acabaram por mostrar que o controlo glicémico apertado melhorou significativamente estes indicadores objectivos. Globalmente, os dados do actual RCT apoiam que o controlo glicémico intensivo melhora a neuropatia diabética de tipo 2 mas tem um efeito relativamente pequeno na redução da sua prevalência. Esta discrepância entre a diabetes tipo 1 e tipo 2 pode dever-se em parte a diferenças nos próprios estudos, dado que diferentes estudos utilizaram diferentes critérios de avaliação e regimes de tratamento e tiveram uma prevalência diferente de DPN na linha de base, e em parte devido ao facto de a neuropatia diabética do tipo 2 ser mais complexa do que a da diabetes tipo 1 e, portanto, mais difícil de tratar e avaliar. Os mesmos estudos também demonstraram que os pacientes com diabetes tipo 1 e tipo 2 ainda desenvolvem DPN após um controlo glicémico rigoroso, pelo que, para além de controlar a hiperglicemia, é importante continuar a procurar outros factores de risco controláveis para melhorar o resultado. Estudos recentes sugeriram que, para além da idade, duração da doença e controlo glicémico deficiente, alguns factores de risco cardiovascular tradicionais, tais como hipertensão, dislipidemia, obesidade e tabagismo, estão fortemente associados ao desenvolvimento de neuropatia diabética.7-8 Por exemplo, Wiggin et al,9 descobriram que a hipertrigliceridemia é um factor de risco independente para a perda de fibras nervosas mielinizadas. Estes dados do estudo ajudam-nos a considerar alguns novos conceitos de prevenção e controlo, tais como a dislipidemia, especialmente as anomalias dos triglicéridos, podem desempenhar um papel importante na progressão do DPN, sugerindo que o controlo dos triglicéridos, etc. pode ajudar a prevenir o desenvolvimento do DPN, mas a sua eficácia continua por verificar nos ensaios clínicos. IV. Tratamento alopático do DPN O progresso do tratamento alopático do DPN está principalmente na gestão da neuropatia dolorosa, e o seu tratamento visa reduzir a dor e melhorar a qualidade de vida, e não altera realmente a progressão da neuropatia. Apenas o tratamento alopático pode controlar o desenvolvimento da neuropatia ou mesmo revertê-la. Especialmente tendo em conta o estado actual do controlo glicémico na população diabética, ou seja, a maioria dos doentes diabéticos não consegue atingir o alvo glicémico, é particularmente importante intervir na fisiopatologia da própria neuropatia diabética e melhorar o DPN no estado de elevada glicose.10 Existem poucos medicamentos clinicamente disponíveis que visam directamente a etiologia da neuropatia diabética, e a maioria ainda se encontra em testes em animais ou ensaios clínicos. (i) Apontar anomalias metabólicas intracelulares 1. stress antioxidante: o ácido alfa-lipóico é um poderoso factor antioxidante que pode directamente procurar espécies reactivas de oxigénio e radicais livres. Tem sido utilizado no tratamento da neuropatia sintomática há mais de 50 anos. medida que a compreensão das mudanças patológicas do DPN tem avançado, especialmente o estabelecimento da teoria do stress oxidativo, o seu efeito terapêutico sobre o DPN tem recebido atenção. Os resultados de três meta-análises recentes mostraram que a aplicação intravenosa de ácido alfa-lipóico a 600 mg por dia durante 3 semanas melhorou significativamente os sintomas de DPN e a velocidade de condução nervosa.11-13 Dado o seu bom perfil de segurança clínica, é agora um dos poucos agentes terapêuticos que visam a etiologia do DPN. No entanto, a aplicação intravenosa não é claramente conveniente para uma condição crónica como a diabetes, e há também problemas com o intervalo entre aplicações repetidas e a segurança da aplicação a longo prazo. O ácido lipóico oral seria mais conveniente e os estudos clínicos mais recentes sugerem alguma eficácia, mas o seu efeito clínico é menos certo do que o da administração intravenosa. Um estudo clínico recente de 4 anos, o ensaio NATHAN1, mostrou que a aplicação oral de ácido lipóico a 600 mg diários reduziu e atrasou o desenvolvimento de danos neurológicos, embora a velocidade de condução nervosa não tenha melhorado.14 Portanto, são necessárias mais provas médicas baseadas em evidências para o tratamento de DPN com ácido alfa-lipóico, seja por via intravenosa ou oral. 2. inibidores da aldose redutase (IRA): Em resposta à teoria de vias anormais de poliol na neuropatia diabética, as IRA inibem teoricamente o metabolismo da glucose através de vias de poliol no estado de alta glucose e reduzem a acumulação intracelular de sorbitol e frutose, melhorando assim a neuropatia. Até à data, foram desenvolvidas nove IRA, algumas foram abandonadas devido a efeitos adversos graves ou eficácia limitada, algumas estão ainda em ensaios clínicos, e apenas o epalrestat está actualmente em uso clínico. O Epalrestat foi lançado no Japão em 1992, e foram realizados ensaios clínicos principalmente no Japão, incluindo dois RCT (3 meses e 3 anos de tratamento, respectivamente),15-16 e um grande estudo não controlado,17 que mostrou que o epalrestat foi eficaz na melhoria dos sintomas DPN e no atraso da progressão do DPN, e que os pacientes toleraram o tratamento a longo prazo. No entanto, os dados do estudo actual não mostram que o epalrestat pára completamente a progressão do DPN. Além disso, o epalrestat tem sido utilizado apenas localmente, principalmente na Ásia, e a sua utilização generalizada na população ainda não é reconhecida. As novas IRA, incluindo o ranibistat e o fidarestat, estão actualmente em ensaios clínicos. O Fidarestat reduz as concentrações de sorbitol nos glóbulos vermelhos dos doentes diabéticos. Estudos preliminares da TCR mostraram que o fidarestat melhora os sintomas de neuropatia e os escores de gravidade, bem como os parâmetros electrofisiológicos dos nervos medianos e tibiais (por exemplo, latência da onda F, velocidade de condução do nervo motor). Estudos clínicos com ranirestat mostraram uma melhoria na função do nervo motor DPN ligeiro a moderado. 3. inibidores de PKC: A hiperglicemia causa aumento da produção de glicerídeos intracelulares, que activa a PKC, iniciando assim uma série de alterações patológicas. alterações anormais na via da PKC afectam principalmente o endotélio vascular, causando aumento da vasoconstrição e permeabilidade capilar, resultando na proliferação de células endoteliais vasculares e no espessamento da membrana basal, resultando em neuroiscémia e hipoxia. Pensa-se portanto que os inibidores de PKC corrigem a activação de PKC e melhoram o fornecimento de sangue neurovascular para fins terapêuticos. O principal medicamento actualmente disponível é o inibidor oral PKC-β ruboxistaurina, mas os RCTs até à data têm produzido resultados mistos. Uma meta-análise recente reunindo seis RCT relevantes sugeriu que foi eficaz apenas em alguns estudos,18 e por isso o efeito terapêutico da ruboxistaurina sobre o DPN é inconclusivo. 4. Inibidor da via de aminohexose: A hiperglicemia provoca a activação da via de aminohexose, o que leva ao aumento da expressão do inibidor do fibrinogénio-1 (PAI-1) e à transformação do factor de crescimento beta 1 (TGF-β1) e à activação intracelular da ROS ao afectar o factor de transcrição Sp1. A benfotiamina é um derivado da vitamina B1 lipossolúvel que tem um efeito inibidor sobre a via da aminohexose. A benfotiamina é utilizada clinicamente no tratamento da deficiência de vitamina B1 e também no tratamento da neurite. Para os efeitos terapêuticos do DPN, o BENDIP de 2007,19 e o estudo BEDIP de 2005,20 mostraram que melhorava os sintomas do DPN. No entanto, o número de pessoas nestes ensaios foi pequeno e a eficácia foi avaliada principalmente pela pontuação dos sintomas. 5. inibidores de AGE (AGEIs): AGE e o seu sistema receptor (AGE-RAGE) podem aumentar o stress oxidativo, activar o factor nuclear (NF)-κB via de sinalização e estimular a produção de factores de crescimento transformadores. Além disso, o processo de rearranjo molecular durante a formação de EDA e as interacções EDA-RAGE também podem desempenhar um papel importante na patogénese do DPN, aumentando a produção de grupos reactivos de oxigénio que estão envolvidos em lesões por stress oxidativo através de uma variedade de mecanismos. Actualmente dois AGEIs, aminoguanidina e brometo de N-benzoilmetiazol, são apenas utilizados em estudos com animais e não há dados de aplicação clínica disponíveis. Pensa-se que o efeito terapêutico da benfotiamina sobre o DPN seja alcançado em parte através da inibição da via da EDA. (ii) Apontar as perturbações circulatórias Medicamentos para melhorar a microcirculação: Como complicação vascular da diabetes mellitus, a isquemia e a hipoxia devido a danos endoteliais e perturbações circulatórias são uma parte importante da sua fisiopatologia, pelo que é razoável tratar o DPN melhorando a microcirculação. Os medicamentos actualmente disponíveis incluem prostaglandina E1 e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACEI). A prostaglandina E1 é principalmente utilizada em doenças vasculares e o seu efeito terapêutico no DPN demonstrou ser eficaz em ensaios clínicos de fase II. Num pequeno RCT,21 pacientes aos quais foram administrados 10 mg de prostaglandina E1 diariamente por via intravenosa mostraram uma melhoria significativa dos sintomas e dos limiares sensoriais após 4 semanas, mas nenhuma alteração na velocidade de condução nervosa. ACEI também se mostrou eficaz apenas em ensaios clínicos de fase II. c-peptídio aumentou o óxido nítrico sintetase endotelial e a actividade Na+-K+ ATPase e melhorou o fluxo sanguíneo para a circulação nervosa. Num RCT pré-clínico, a injecção subcutânea de peptídeo C durante 6 meses melhorou a função dos nervos sensoriais, 22 em doentes diabéticos do tipo 1. Em geral, há uma falta de provas médicas suficientes baseadas em evidências de que esta classe de medicamentos pode ser eficaz no tratamento do DPN. (iii) Para o próprio dano nervoso 1. Vitamina B12 e metilcobalamina: A deficiência de vitamina B12 causa disfunção nervosa central e periférica, e a metilcobalamina é um derivado da vitamina B12. Estudos in vitro demonstraram que a metilcobalamina pode promover a síntese de lecitina e a formação de mielina neuronal em tecidos cultivados de ratos, e pensa-se que promove a reparação e regeneração de nervos periféricos danificados. A metilcobalamina é amplamente utilizada no tratamento de DPN na China. Contudo, deve notar-se que, do ponto de vista da medicina baseada em provas, não existem muitos RCT internacionais que apliquem metilcobalamina para tratamento DPN, e os RCT de alta qualidade em larga escala são ainda mais raros. Uma revisão sistemática incluiu sete RCTs de vitamina B12 para neuropatia diabética,23 três dos quais utilizaram complexos de vitamina B e quatro de metilcobalamina. Descobriu que ou o complexo de vitamina B ou a vitamina B12 por si só aliviavam os sintomas de neuropatia diabética, mas proporcionavam uma melhoria relativamente fraca nos exames electrofisiológicos. Devido à má qualidade dos sete RCT, os dados médicos actuais baseados em provas são insuficientes para confirmar os efeitos terapêuticos da vitamina B12 ou metilcobalamina no DPN. 2. factores de crescimento: inverter a neuropatia, promovendo a regeneração e reparação nervosa, tem sido o objectivo final do tratamento DPN. Os factores de crescimento, especialmente o factor de crescimento nervoso, têm sido altamente previstos, mas os resultados dos ensaios clínicos têm sido insatisfatórios. O factor de crescimento do nervo humano recombinante, embora se tenha mostrado eficaz nos ensaios clínicos iniciais, não diferiu dos controlos em mais estudos RCT multicêntricos, de grande amostra, prolongados,24 e o factor de crescimento do cérebro humano recombinante derivado do cérebro não diferiu dos controlos num estudo RCT de pequena amostra,25. Existem muitos outros medicamentos que foram desenvolvidos para abordar a fisiopatologia do DPN, mas não são discutidos neste artigo porque ainda não foram utilizados na clínica ou apenas começaram os estudos clínicos. V. Reflexões sobre o estado actual da etiologia do DPN e perspectivas futuras Dos medicamentos actualmente disponíveis para a etiologia da neuropatia diabética, apenas o ácido lipóico tem mais provas de eficácia baseadas em provas. Muitos outros medicamentos, que se mostraram eficazes em estudos com animais, ou se revelaram ineficazes em ensaios clínicos ou têm provas clínicas insuficientes. As razões para isto incluem: (1) A patologia da neuropatia diabética é complexa, com vários factores actuando a diferentes níveis e em diferentes processos, e o desenvolvimento de fármacos visa frequentemente apenas um destes aspectos, pelo que os seus efeitos são frequentemente mascarados por outros processos patológicos e não têm um efeito significativo. (2) Clinicamente, a melhoria da neuropatia diabética é extremamente lenta, com a maioria da diabetes tipo 1 a demorar mais de 1 ano e a maioria da diabetes tipo 2 a demorar mais de 4 anos a ver resultados. A maioria dos ensaios clínicos actuais são inferiores a 1 ano e, portanto, podem ocorrer resultados negativos. (3) Não existem medicamentos ou métodos que possam inverter a progressão da neuropatia, o que está relacionado com a natureza difícil da regeneração após a lesão nervosa. O DPN é difícil de inverter uma vez que tenha ocorrido, pelo que a prevenção é importante numa fase precoce, mesmo na fase precoce ou pré-diabética. Isto requer a identificação e controlo de outros factores de risco, tais como a dislipidemia, para além do controlo glicémico, a fim de melhorar a eficácia da prevenção e do tratamento. Contudo, ainda não é claro se o controlo de outros factores de risco pode ser tão benéfico como o controlo da glicemia. Por conseguinte, da perspectiva da medicina baseada em provas, é essencial conceber um RCT para controlar outros factores de risco e observar os seus efeitos no DPN. Ao mesmo tempo, há poucas opções farmacológicas disponíveis para o tratamento alopático do DPN, e a sua eficácia é fraca, longe de poder inverter a doença. Ao continuarmos a explorar possíveis fármacos e métodos de tratamento alopático, recomenda-se que, em primeiro lugar, sejam utilizadas combinações de fármacos visando diferentes mecanismos; e, em segundo lugar, os ensaios clínicos devem ser devidamente prolongados por um mínimo de 1 ano de observação. Como não existem muitos RCT verdadeiramente de alta qualidade para orientar bem a clínica, existe uma forte dependência do tratamento empírico do DPN na China. Há uma necessidade urgente de realizar mais RCT de alta qualidade, e para além do desenvolvimento de novos medicamentos, é também necessário explorar a terapia combinada para rastrear medicamentos e métodos terapêuticos verdadeiramente eficazes.