A estatura curta idiopática (ISS) é o tipo mais comum de retardamento do crescimento nas crianças. A velocidade de crescimento (GV) é lenta, mas o peso e comprimento do nascimento estão na faixa normal, e o pico de excitação da hormona de crescimento (GH) é >10μg/L. O retardamento do crescimento causado por doenças endócrinas, genéticas e metabólicas, desnutrição e várias doenças crónicas foram excluídas. Xu Jinliang, Departamento de Pediatria, Hospital de Saúde Materna e Infantil de Shaoxing, Hospital Popular Provincial de Guizhou, Fu Xiaoling, Departamento de Pediatria
Terapia de substituição com hormona de crescimento humano recombinante (rhGH)
Em Julho de 2003, a US Food and Drug Administration (FDA) aprovou o rhGH para o tratamento do ISS, que é a quinta indicação aprovada pela FDA para a estatura curta não-GHD após síndrome de Turner, síndrome de Prader-Willi (PWS), insuficiência renal crónica, e pequena para a idade gestacional (SGA). A eficácia do rhGH está relacionada com a idade do tratamento, idade óssea, dose e duração do tratamento, assim como a sensibilidade individual ao rhGH.
(1) Eficácia A maioria dos estudos clínicos demonstrou que, embora as crianças com ISS não tenham deficiência de GH, o tratamento com rhGH pode ajudar a aumentar o GV e a altura final adulta (FAH) das crianças. Existe também uma clara dependência da dose, ou seja, a eficácia da dose elevada é melhor do que a dose baixa.
(2) Segurança Já passaram quase 30 anos desde a introdução do rhGH, e a sua aplicação clínica tem vindo a aumentar. A importância do eixo endócrino GH-IGF-I (factor de crescimento semelhante à insulina-I) na regulação do crescimento celular e anti-apoptose tem levantado preocupações clínicas sobre a segurança do rhGH. Tem havido poucos relatos de reacções adversas ao rhGH para tratamento ISS, e raramente levam à descontinuação do medicamento, principalmente devido ao medo de injecções em crianças. Muitos ensaios clínicos analisaram alguns dos riscos teóricos associados ao rhGH (por exemplo, tolerância à glicose, hipertensão, alterações cardiovasculares, alterações de triglicéridos e colesterol, hipotiroidismo, elevação da pressão craniana idiopática benigna, leucemia, e outras malignidades), e não foram observados efeitos adversos importantes. Kemp et al. relataram a análise de segurança do tratamento com rhGH em 8018 crianças com ISS pelo North American National Growth Study Collaborative Group (NCGS). Deve notar-se que embora a terapia de rhGH seja geralmente segura, deve ser usada com precaução em crianças com história familiar de cancro, história de tumores, história de radiação e quimioterapia, anemia aplástica, síndrome de Down, histiocitose de Langhans, e outros factores de risco de cancro, e os níveis de IGF-I/IGFBP3 devem ser monitorizados. O plano de tratamento deve ser ajustado prontamente para crianças com IGF-I significativamente aumentado.
(3) Dosagem A dose efectiva de ISS deve ser de 0,15-0,2 IU/(kg・d), semelhante à da síndrome de Turner. Em outras indicações anteriores de rhGH, a eficácia da dose elevada de apoio ao crescimento foi demonstrada como sendo melhor do que a dose baixa, especialmente para crianças que entram na puberdade, que deve ser tratada com doses mais elevadas para imitar o aumento fisiológico da secreção de GH durante o crescimento acelerado da puberdade. Recentemente, foram relatados estudos prospectivos de tratamento com rhGH em crianças com ISS, com o objectivo de observar o grau de melhoria da FAH em relação à dose de tratamento.
Recentemente, foi sugerido que a dose de tratamento com rhGH deveria ser individualizada, e foi proposto um método para avaliar a dose e eficácia do tratamento com rhGH. A estratégia de individualização de rhGH deveria considerar pelo menos dois aspectos:
(i) a biodisponibilidade do medicamento no organismo; (ii) a sensibilidade do organismo à resposta ao rhGH
O efeito biológico do GHF-I humano é contribuir para a síntese do IGF-I, e a eficácia do GH exógeno é considerada positivamente correlacionada com os níveis do IGF-I. A eficácia da terapia de rhGH pode ser inicialmente determinada através da monitorização dos níveis de IGF-I no sangue periférico, e as alterações no GV após o tratamento podem ser usadas como base para ajustar a dose do medicamento. Este tipo de medicamento individualizado pode ser mais útil para a eficácia do fármaco e reduzir os efeitos adversos. Muitos estudos clínicos têm demonstrado que com o tratamento padronizado individualizado de rhGH, a maioria do ISS pode alcançar uma eficácia prolongada eficaz. Os médicos devem fornecer a cada criança um plano de tratamento individualizado que seja simultaneamente eficaz e livre de efeitos adversos significativos. Além disso, o tratamento individualizado deve enfatizar a conformidade da criança, incluindo a compreensão e aceitação das doses de medicamentos e custos de tratamento por parte dos pais. Por qualquer razão, o tratamento que é inaceitável para a criança não pode ser chamado individualizado, e um tratamento que seja demasiado dispendioso pode desencorajar algumas crianças.
(4) Frequência da injecção Na prática clínica passada, o tratamento rhGH tanto para crianças com e sem GHD é mais eficaz quando injectado todas as noites antes de dormir, pelo que a maioria das crianças continua a ser tratada por injecção diária.
(5) Duração do tratamento A associação entre a duração do tratamento com rhGH e a eficácia do rhGH em crianças com ISS está bem estabelecida, com o aumento mais significativo de GV e HtSDS no primeiro ano de tratamento e uma tendência decrescente da eficácia promotora de crescimento a partir daí. No entanto, o VGV de crianças com ISS pré-pubertal ainda era superior ao nível de pré-tratamento após um longo curso de tratamento (até 7 anos). Isto confirma que o tratamento rhGH em crianças com ISS leva a um aumento sustentado do GV, ou seja, um tratamento de curta duração pode aumentar o GV e um tratamento de longa duração pode ajudar a aumentar o FAH.
(6) Factores que afectam a eficácia do tratamento Os factores que afectam a eficácia da promoção da ISS (especialmente o efeito positivo sobre a FAH) são aproximadamente os mesmos que os da GHD, incluindo a altura basal no início do tratamento, GV, idade óssea (BA), idade de início do desenvolvimento sexual puberal, GV no primeiro ano de tratamento, duração do tratamento, altura genética e duração ao nascimento. Quanto mais jovem for a idade real no início do tratamento, mais pronunciado será o atraso do BA, mais baixos serão os níveis de GV e IGF-I, e quanto melhor for a altura genética, melhor será o resultado. Pelo contrário, se não houver aumento significativo do VG no primeiro ano de tratamento, pode ser considerada a suspensão do medicamento.
Em conclusão, o tratamento de crianças com ISS com terapia de reposição da hormona de crescimento humano recombinante rhGH pode efectivamente melhorar a taxa de crescimento anual e aumentar a altura de vida das crianças com ISS, e a utilização a longo prazo do fármaco é segura e eficaz sem efeitos secundários graves.