Os imunossupressores têm desempenhado um papel importante na história do transplante de órgãos. Em particular, a introdução do novo poderoso imunossupressor ciclosporina A no início dos anos 80 revolucionou o campo do transplante de órgãos ao melhorar significativamente a taxa de sobrevivência dos enxertos após o transplante. Os imunossupressores estão agora inicialmente divididos em quatro gerações: a primeira geração é representada pelos glicocorticóides, azatioprina e ALG, que actuam principalmente na lise das células imunologicamente activas e no bloqueio da diferenciação celular, e caracterizam-se por imunossupressão não específica e generalizada. Actualmente, os glicocorticóides e azatioprina ainda são utilizados como medicamentos de primeira linha em regimes de imunossupressão pós-transplantação. A segunda geração de agentes imunossupressores, representados pela ciclosporina A e tacrolimus, é o núcleo do actual regime imunossupressor. O principal mecanismo de acção é bloquear a ligação do efeito IL-2 de células imunologicamente activas. Estes medicamentos são relativamente específicos porque actuam sobre linfócitos como as principais células alvo. A ciclosporina A, introduzida no início dos anos 80 e amplamente utilizada na clínica, levou a um aumento significativo da sobrevivência dos enxertos e a um declínio constante na incidência de rejeição aguda e infecção, e continuará a ser o fármaco dominante e central no campo do transplante de órgãos durante algum tempo. A terceira geração de agentes imunossupressores é representada por anticorpos monoclonais, rapamicina, morte-macrolide e imipramina, cujo principal mecanismo de acção é actuar sobre a apresentação de antigénios e interacções intermoleculares, geralmente em sinergia com a segunda geração de agentes imunossupressores. Os agentes da quarta geração são representados por anticorpos monoclonais anti-IL-2 receptores. O mecanismo de acção consiste em bloquear o receptor IL-2 e bloquear a activação das células T. Os anticorpos monoclonais anti-IL-2 receptores que estão actualmente em uso clínico são Sullai e Senepipe. Dados clínicos mostram que os anticorpos monoclonais anti-IL-2 receptores são eficazes na redução da incidência de rejeição aguda, melhorando significativamente a taxa de sobrevivência dos receptores de enxerto e transplante, e reduzindo a dosagem hormonal e a duração da utilização. Com a introdução de novos medicamentos imunossupressores, os clínicos têm cada vez mais opções de escolha, pelo que a selecção racional de regimes imunossupressores é um problema comum aos clínicos de hoje em dia. A maioria dos centros de transplante na China e no estrangeiro utilizam actualmente um regime imunossupressor triplo baseado em inibidores de calcineurina, ou seja, ciclosporina A ou tacrolimus mais um dos medicamentos adjuvantes tais como azatioprina, morte-macrolimus, rapamicina, imipramina mais corticosteróides. Os efeitos dos medicamentos imunossupressores incluem: efeitos adversos no enxerto; danos graves nos principais órgãos que estabilizam a fisiologia do sistema endo-ambiental: urinário, cardiovascular, neurológico, digestivo, endócrino, etc.; a necessidade de constante monitorização e tratamento com medicamentos adjuvantes; impacto na qualidade de vida do paciente; e cumprimento reduzido do medicamento. 1. a ciclosporina A Nefrotoxicidade é o efeito secundário tóxico mais importante da ciclosporina A. As suas manifestações são diversas e podem manifestar-se como lesões orgânicas agudas, funcionais e de curta duração, que se manifestam clinicamente como insuficiência renal crónica não progressiva ou progressiva crónica. A ciclosporina A pode causar uma ligeira deterioração hepática, cujo grau está relacionado com a dose de ciclosporina A e pode voltar ao normal após a redução ou descontinuação da dose. A hiperbilirrubinemia devida à ciclosporina A pode ser causada por drenagem biliar deficiente. A incidência de pedras na vesícula biliar é aumentada devido ao aumento da bílis causada pela administração de ciclosporina A. A ciclosporina A pode ser tóxica para o sistema nervoso, mais frequentemente sob a forma de tremor involuntário, que ocorre em cerca de 22% dos casos e é frequentemente um sinal de overdose de ciclosporina A. As principais anomalias electrolíticas causadas pela ciclosporina A incluem hipercalemia, hipercloremia, hipomagnesaemia e excreção reduzida de sódio. A causa deve-se principalmente à toxicidade da ciclosporina A para os túbulos renais. A ciclosporina A também pode causar hipertensão, hiperlipidemia, hiperuricemia e hirsutismo. Há também uma elevada incidência de hiperplasia gengival. 2. Tacrolimus Tacrolimus tem efeitos adversos semelhantes aos da ciclosporina A. A nefrotoxicidade do tacrolimus é inferior à da ciclosporina A. O grau de hipertensão causado é inferior ao da ciclosporina A. Não há relatos de hiperlipidemia e hiperuricemia. Os principais efeitos secundários são efeitos tóxicos sobre o sistema nervoso central e efeitos tóxicos sobre a função das ilhotas pancreáticas. Dados os efeitos imunossupressores semelhantes e os diferentes efeitos secundários da ciclosporina A e do tacrolimus, um regime de tratamento inicial baseado no tacrolimus ou uma mudança no regime de tratamento pode ser considerado nas seguintes situações. (1) Pacientes com rejeição refractária que não podem ser controlados pela ciclosporina A. (2) Pacientes que desenvolveram uma deficiência hepática, infecção anterior pelo HBV/HCV ou/e insuficiência hepática (incluindo todos os tipos de hepatite crónica). (3) Pacientes com hipertensão incontrolável e hiperlipidemia. (4) Pacientes com hirsutismo grave ou hiperplasia gengival. (5) Tacrolimus também pode ser utilizado como alternativa à ciclosporina A em doentes com rejeição crónica. 3. Azatioprina Os efeitos secundários da azatioprina são principalmente tóxicos para o sistema hematopoiético da medula óssea e para o sistema digestivo. A azatioprina pode causar leucopenia e por vezes mielossupressão total, incluindo trombocitopenia e regeneração deficiente dos glóbulos vermelhos. A azatioprina pode causar uma deficiência hepática e pode facilmente causar mielossupressão na presença de doença hepática aguda ou crónica. É portanto melhor evitar a azatioprina em doentes com doenças hepáticas anteriores. 4) Os principais efeitos adversos da morte-mescalina incluem: reacções gastrointestinais, supressão da medula óssea, e certas doenças infecciosas. As principais reacções gastrointestinais causadas por morte mescalina são náuseas, vómitos, gastrite, anorexia, diarreia e, em casos graves, hemorragia gastrointestinal. A morte-mescalina também pode causar leucopenia e por vezes mielossupressão total, incluindo trombocitopenia e regeneração deficiente dos glóbulos vermelhos. Existe uma correlação de dose entre morte-mescalina e azatioprina e leucopenia. A combinação de morte-mescalina e outros agentes imunossupressores pode levar a infecções oportunistas. Além disso, a terapia imunossupressora pode aumentar as hipóteses do paciente desenvolver linfoma ou outras malignidades. 5. imurapina Imurapina também inibe a medula óssea, mas menos severamente do que a azatioprina e morte-macrolide. Não é metabolizado no fígado e não é tóxico para o fígado. Outro efeito secundário importante da imipramina é um aumento do ácido úrico sanguíneo, que pode ser corrigido com a adição de allopurinol. 6.Rapamycin Os efeitos secundários da rapamicina incluem fadiga, tonturas, aumento da pressão arterial, aumento do colesterol sérico e triglicéridos, trombocitopenia, etc. A rapamicina não tem quase nenhum efeito sobre o funcionamento do fígado e dos rins. 7. Glucocorticoides Os glicocorticoides têm sido utilizados no tratamento da rejeição aguda após transplante de órgãos desde os anos 60, e ainda são amplamente utilizados como um membro importante da terapia imunossupressora. As suas propriedades anti-fibróticas estão associadas à sobrevivência a longo prazo do enxerto, enquanto que, inversamente, os seus efeitos secundários tóxicos têm um efeito negativo no longo prazo e no prognóstico do enxerto. Os efeitos secundários agudos incluem: alterações do sistema nervoso central, tais como depressão ou mania, distúrbios do sono; perturbações induzidas e exacerbadas da função das células de ilhotas, hipertensão, hiperlipidemia. O uso a longo prazo da droga pode produzir síndrome de Cushing, hirsutismo, acne, cataratas, lesões ósseas e musculares, atrasos de desenvolvimento em crianças, e uma maior probabilidade de infecção. O papel das hormonas na utilização generalizada de novos agentes imunossupressores potentes; o efeito da retirada das hormonas no início da rejeição aguda; o prognóstico a longo prazo e as opções de retirada ainda estão a ser explorados.