O Pulcolax (também conhecido como FK506) é um novo imunossupressor macrólido que tem sido amplamente utilizado para o tratamento imunossupressor após vários transplantes de órgãos. Com uma janela terapêutica estreita e uma variação interindividual significativa na farmacocinética, é necessário medir os níveis sanguíneos e ajustar as doses de acordo com os resultados para atingir os objectivos terapêuticos, evitando simultaneamente efeitos adversos graves. Atingir concentrações terapêuticas alvo o mais rapidamente possível após o transplante renal pode reduzir a incidência de rejeição precoce e, assim, melhorar a sobrevivência a longo prazo do rim transplantado. Na prática clínica, verificou-se que as concentrações sanguíneas de alguns doentes que tomam a mesma dose de Pulcolax podem variar muito de doente para doente. Porque é que alguns doentes que tomam a mesma dose de Pulcoloft não atingem a concentração sanguínea padrão (concentração muito baixa) e são propensos à rejeição? Porque é que alguns doentes que tomam a mesma dose de Pulcolcitab têm concentrações sanguíneas que excedem a concentração padrão (concentração muito elevada) e são propensos a uma série de efeitos secundários tóxicos? A monitorização clínica atual dos níveis sanguíneos de placocort baseia-se em propriedades farmacocinéticas que apenas reflectem o perfil farmacocinético do doente num único momento (jejum matinal). A absorção, distribuição, metabolismo e excreção de Pulcolcid e o historial genético humano associado à absorção e metabolismo de Pulcolcid são provavelmente as principais causas de variação inter-individual. 1) Absorção Existe uma grande variação inter-individual no processo de absorção do Pulcolcitol após administração oral e, em geral, a sua biodisponibilidade é baixa, com uma média de aproximadamente 25%, mas pode variar entre 5 e 93%. O Pulcoloft é rapidamente absorvido, com concentrações máximas geralmente atingidas 0,5-1 hora após a administração oral. Estudos in vivo demonstraram que a biotransformação no intestino pode variar até 5 vezes entre indivíduos, sendo o intestino delgado proximal o principal local de metabolismo de primeira passagem do Pulcolcitol. A bílis não tem qualquer efeito sobre a absorção do Pulcoloft. No entanto, a absorção do Pulcolcodex pode ser influenciada pela alimentação, em particular por alimentos com elevado teor de gordura. Em estudos realizados em voluntários saudáveis e em doentes com transplante hepático, verificou-se que a ingestão de alimentos reduziu a absorção do Pulcolcodex em 25-40% em comparação com o Pulcolcodex em jejum, resultando numa diminuição de 25-40% da área sob a curva de concentração (AUC). Por conseguinte, é dada ênfase à toma do medicamento em jejum ou 2 horas após uma refeição. 2. distribuição No sangue O Pluracort entra nos glóbulos vermelhos em grandes quantidades, a concentração no sangue total é aproximadamente 15 vezes superior à concentração plasmática (intervalo de variação 4-114 vezes) e a absorção de Pluracort pelos glóbulos vermelhos é não linear. No plasma, a placenta também se liga principalmente a vários componentes das proteínas plasmáticas, incluindo sobretudo glicoproteínas alfa 1 ácidas, lipoproteínas, globulinas e albumina. O equilíbrio da distribuição do plasma e dos eritrócitos é influenciado pela pressão dos eritrócitos, pela concentração da placenta, pela temperatura e pelas proteínas plasmáticas. Os possíveis efeitos sobre o feto devem ser considerados nas mulheres grávidas, uma vez que o Pulcolcitol pode atravessar a placenta e passar para o leite materno, pelo que as mulheres que tomam Pulcolcitol devem parar de amamentar. O Proscarbox é metabolizado principalmente pelo sistema enzimático CYP3A no fígado e na mucosa intestinal, e menos de 0,5% do fármaco na sua forma original é excretado na urina e nas fezes. O sistema enzimático CYP3A humano é constituído por quatro isoenzimas, CYP3A4, CYP3A5, CY3A7 e CYP3A43, sendo difícil identificar os respectivos papéis no metabolismo do Pulcolax, uma vez que estas quatro enzimas têm muito em comum em termos de seleção de substratos. Na maioria dos adultos, a CYP3A4 é a isoenzima predominante. A expressão da CYP3A4 é altamente variável, variando de 10-100 vezes. A expressão da CYP3A5 é heterogénea, sendo que apenas os indivíduos portadores de pelo menos um alelo CYP3A5 *1 expressam a CYP3A5, mas estes indivíduos podem ser responsáveis por 50% ou mais da expressão total da CYP3A. Foram identificados 15 metabolitos do Pulcoflor, a maioria dos quais inactivos, e cinco dos quais estão presentes no sangue. Mais de 95% dos metabolitos do Pulcoloft são excretados na bílis, com uma média de 2,4% excretados na urina. Foi relatado que a obstrução biliar leva à acumulação de metabolitos de Pulcolax no organismo. 5. antecedentes genéticos do metabolismo do fármaco O fenómeno acima descrito sugere que, para além de muitos factores do ambiente externo, as diferenças nos antecedentes genéticos dos genes relacionados com a absorção e o metabolismo do Pulcolcolax entre indivíduos podem afetar a concentração sanguínea e a eficácia do fármaco nos doentes. O pulcolcizumab é amplamente utilizado em vários transplantes de órgãos, e a sua estreita janela terapêutica e a grande variação inter-individual dos níveis sanguíneos tornaram-se um desafio para a administração racional e eficaz do medicamento na prática clínica. Têm-se registado muitos casos de rejeição aguda devido a dificuldades em atingir a concentração terapêutica adequada com a dose inicial “padrão”. Os factores que podem afetar a absorção do Pulcoflor incluem o metabolismo do sistema enzimático CYP3A e o “efeito anti-reabsorção” das glicoproteínas-P da mucosa intestinal. Vários estudos relataram a correlação entre os polimorfismos do gene CYP3A5 e os níveis sanguíneos de plerixafor em várias condições de estabilização pós-transplante, concluindo que os genótipos que expressam a proteína CYP3A5 (portadores *1) necessitam de doses mais elevadas para atingir os mesmos níveis sanguíneos do que os genótipos que não expressam CYP3A5 (puros *3/*3). Os nossos resultados mostraram que os doentes com fenótipos *3/*3 tinham um rácio concentração/dose 2,2 a 4,3 vezes superior ao dos doentes com fenótipos *1/*1 e *1/*3 para o pulcolovir. Foram também encontradas algumas diferenças nos rácios concentração/dose de purocoflor entre os doentes *1/*1 e *1/*3, embora não tão pronunciadas como entre os portadores *1 e os congéneres puros *3/*3, mas ainda assim mostrando uma diferença estatística a 1 e 3 meses de pós-operatório, ou seja, entre os 3 genótipos CYP3A5 diferentes, os doentes *1/*1 apresentaram o rácio concentração/dose mais baixo e necessitaram da maior dose para atingir a concentração alvo. Implicações clínicas do teste de polimorfismo do gene de resistência a múltiplos fármacos O ajuste da dose deve ser efectuado o mais rapidamente possível após o transplante para atingir concentrações terapêuticas de Pulcolovir, de modo a reduzir a rejeição ou os efeitos secundários do fármaco. Na nossa prática clínica, utilizando uma dose inicial de 0,15 mg/kg/d e ajustando a dose de acordo com os níveis sanguíneos, os níveis sanguíneos de pranciclovir em doentes *1/*1 e *1/*3 estavam muito abaixo das concentrações-alvo (5,9ng/ml versus 10ng/ml) na primeira semana de pós-operatório, com apenas 23% dos doentes *1/*1 e *1/*3 a atingirem 8ng/ml. Apenas 23% dos doentes *1/*1 e *1/*3 atingem 8ng/ml, sendo que a maioria dos doentes não atinge a concentração alvo e tem um maior risco de rejeição aguda. Por outro lado, 20% dos doentes *3/*3 apresentam níveis sanguíneos superiores a 20 ng/ml na 1.ª semana de pós-operatório, e este grupo de doentes corre um risco muito maior de efeitos secundários, como sintomas do sistema nervoso central, diabetes mellitus pós-transplante (PTDM) e nefrotoxicidade. Os médicos podem ajustar a dose inicial de Pulcolax de acordo com as características do metabolismo do medicamento dos diferentes genótipos do CYP3A5, a fim de melhorar a eficácia do Pulcolax e reduzir os seus efeitos secundários. A relação entre a concentração sanguínea e o genótipo do CYP3A5, especialmente 7 dias após a cirurgia, fornece uma base direta para a seleção clínica da dose inicial adequada de acordo com os diferentes genótipos do CYP3A5 e estabelece também as bases para a utilização da monitorização do polimorfismo do gene CYP3A5 como um programa de monitorização de rotina dos antecedentes genéticos para a seleção de regimes de tratamento imunossupressor. Por conseguinte, nas clínicas de transplantação, os imunossupressores devem ser utilizados racionalmente de acordo com o efeito dos polimorfismos dos genes das enzimas relacionadas com o metabolismo dos medicamentos nas concentrações sanguíneas, tornando assim a aplicação clínica do Pulcoflor verdadeiramente individualizada. Este facto terá uma aplicação promissora na orientação do uso racional de medicamentos, melhorando a eficácia e reduzindo os efeitos adversos.