A deficiência cognitiva é um sintoma comum na população idosa, e em casos graves é conhecida como demência. A incidência da demência aumenta com a idade [1]. A doença de Alzheimer (AD) é o tipo de demência mais comum na velhice, daí o título de doença de Alzheimer. Nos últimos anos, a compreensão da AD e outras deficiências cognitivas aprofundou-se à medida que a investigação continua. 1. neurodegeneração e défice cognitivo 1.1. doença de Alzheimer Já no século VII a.C. se observava que o envelhecimento podia ser acompanhado por um declínio cognitivo; no século XVIII, a “demência senil” era reconhecida como um estado patológico específico diferente do envelhecimento normal[2]. O neuropsiquiatra alemão Alzheimer relatou um caso de uma paciente do sexo feminino com deficiência cognitiva progressiva e anormalidades de comportamento mental, cuja autópsia mostrou degeneração do tecido cerebral, rica em placas amilóides (placas senis, SP) e emaranhados fibrilares neurogénicos (NFT); estas características patológicas eram semelhantes à “demência senil”. Três anos mais tarde Kraepelin citou o caso no seu livro e deu-lhe o nome de “doença de Alzheimer”. Durante muito tempo depois, a doença de Alzheimer foi chamada progeria e foi considerada uma doença rara; só nos anos sessenta é que a doença de Alzheimer foi reconhecida como o principal tipo de demência na velhice[3]. Foi reconhecido que a amilóide é central no processo patológico da AD, e foi proposta a hipótese da cascata amilóide: a clivagem enzimática anormal da proteína precursora amilóide (APP) leva à acumulação de Aβ42 no cérebro, que é depois depositada como SP, e contribui para a hiperfosforilação da proteína tau para formar a NFT. A hipótese amilóide da doença de Alzheimer atraiu a atenção generalizada e foi introduzida uma série de critérios clínicos e patológicos para o diagnóstico da doença de Alzheimer, incluindo os critérios Khachaturian, CERAD, Braak e Reagan, todos baseados em alterações histopatológicas no cérebro (SP ou NFT) [5 -9]. O termo “doença de Alzheimer” foi primeiro substituído por “demência do tipo Alzheimer” e finalmente por “doença de Alzheimer”. O principal sintoma clínico da doença de Alzheimer é uma incapacidade cognitiva progressiva crónica, com perda de memória no seu núcleo e incapacidade noutros domínios cognitivos (numeracia, orientação, linguagem, etc.) de gravidade suficiente para afectar a capacidade de realizar actividades de vida diária. A despistagem da deficiência cognitiva é frequentemente feita com a ajuda de escalas como a MMSE, enquanto escalas como a ADAS-Cog fornecem uma avaliação precisa da função cognitiva. Os testes laboratoriais são úteis no diagnóstico da AD, incluindo a ressonância magnética (atrofia medial do lóbulo temporal), o líquido cefalorraquidiano (redução do Aβ42 e aumento da proteína tau) e a PET (redução do metabolismo bilateral da glicose do lóbulo temporal). A doença de Alzheimer tem sido estudada há mais de um século, e embora tenham sido feitos progressos significativos na patogénese, diagnóstico e tratamento da doença de Alzheimer, ainda é insatisfatória, e há ainda um longo caminho a percorrer na investigação futura. 1.2. deficiência cognitiva ligeira Embora os critérios de diagnóstico da AD continuem a melhorar e satisfaçam as necessidades da investigação e da prática clínica, nenhuma destas versões dos critérios de diagnóstico pode evitar o facto de alterações patológicas semelhantes à AD poderem ser observadas no cérebro, em graus variáveis, em pessoas sem deficiência cognitiva significativa. Além disso, é comum encontrar um número significativo de pessoas idosas com diminuição da memória ou outros domínios cognitivos que não atingem o nível da demência ou da doença de Alzheimer, e cuja capacidade de realizar actividades da vida quotidiana está essencialmente intacta, tornando a definição precisa do envelhecimento normal e da demência, quer patológica quer clinicamente, uma questão premente. Como resultado, o conceito de deficiência cognitiva ligeira (ICM) surgiu nos anos 80 [10]. O ICM é um grupo de sintomas clínicos, um estado de deficiência cognitiva que é intermediário entre o envelhecimento normal e a demência ligeira. A deficiência cognitiva é leve e não atinge o nível de demência (ou AD), e a capacidade do paciente para realizar actividades de vida diária não é prejudicada. No entanto, o risco de progressão para AD (VaD ou outra demência) é maior no ICM do que na população idosa normal. Existem vários subtipos de ICM, a maioria dos quais são amnésticos, outros são puramente não amnésticos, e outros têm múltiplas deficiências cognitivas, etc. Alguns dos testes laboratoriais utilizados para a AD, tais como a ressonância magnética, o teste de líquido cefalorraquidiano e o PET, são também aplicáveis ao ICM. O MMSE foi originalmente utilizado para a avaliação inicial do ICM, mas faltava-lhe sensibilidade para as áreas de deficiência de memória características do ICM (por exemplo, memória situacional) e a ponderação de cada domínio cognitivo não era apropriada para o ICM; a Escala de Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA), uma revisão abrangente do MMSE para o ICM, foi recentemente introduzida e é mais adequada para testes clínicos do ICM. É importante notar que o ICM é relativamente reversível e foi relatado que 20%-25% do ICM acaba por reverter para a função cognitiva normal, pelo que a detecção precoce do ICM e a intervenção e tratamento atempados são de grande significado clínico. 2. lesões vasculares e défice cognitivo 2.1 Demência vascular Já nos finais do século XIX, os factores vasculares eram reconhecidos como uma causa importante de défice cognitivo; em 1974, Hachinski introduziu o termo “demência multi-infarto”, que levou ao conceito de demência vascular (VaD). O núcleo do VaD é a presença tanto de demência como de doença cerebrovascular, e a estreita associação entre demência e doença cerebrovascular; a patologia subjacente da doença cerebrovascular inclui, para além de múltiplos enfartes, enfartes num único local significativo, isquemia e hipoxia cerebral disseminadas, ou hemorragia cerebral. O VaD tornou-se agora o segundo tipo de demência mais prevalecente na velhice, depois do AD. 2.2 Diminuição cognitiva vascular Tal como a diminuição cognitiva devida a lesões neurodegenerativas é grave na DA e ligeira na ICM, a diminuição cognitiva devida a lesões vasculares também inclui casos que não atingem o nível de demência, e são bastante comuns na prática clínica, nem normais nem classificáveis como VaD, levando ao desenvolvimento do conceito de diminuição cognitiva vascular (ICV) nos anos 90. VCI é um termo geral para o défice cognitivo de vários graus devido a várias doenças cerebrovasculares e aos seus factores de risco, e é de grande interesse devido à sua elevada prevalência (estimada em 5% nos idosos) e tratabilidade relativa. Devido à sua profundidade e amplitude, oferece uma enorme margem para a investigação. Contudo, precisamente devido à grande cobertura e elevada heterogeneidade dos dois principais elementos que compõem os VCI – etiologia (factores vasculares) e sintomas (défice cognitivo) – acrescenta à dificuldade de apreender correctamente as conotações dos VCI. Por exemplo, lesões isquémicas não-infarto no cérebro são uma das causas de VCI, mas as hiperintensidades de matéria branca (WMH) que são comummente observadas em adultos mais velhos normais por RM tornam difícil diferenciá-las de VCI. O subtipo VCIND do ICV é por vezes difícil de distinguir do subtipo não amnésico do ICV, uma vez que este último pode ter uma origem vascular. É portanto urgente e importante identificar com precisão os VCI no contexto clínico. Nos últimos anos, o protocolo de teste neuropsicológico VCI, recomendado conjuntamente pelos EUA e Canadá, cobre todos os domínios da função cognitiva, ao mesmo tempo que enfatiza a função executiva, e envolve depressão e outros sintomas afectivos comuns a VCI, aumentando a exactidão e operabilidade do diagnóstico de VCI e fornecendo uma maior orientação clínica. 3) Relação entre factores degenerativos e vasculares na deficiência cognitiva Durante muito tempo, a AD foi considerada uma desordem degenerativa “pura”, enquanto a VaD é uma desordem vascular “pura”. medida que a investigação tem progredido, estes pontos de vista têm sido desafiados. Em 1997, um estudo patológico de freiras idosas (estudo das freiras) descobriu que as cargas de SP e NFT no cérebro do falecido não coincidiam com a gravidade da deficiência cognitiva durante a vida, enquanto focos de enfarte lacunares aumentavam focalmente a correlação entre carga e função cognitiva [11], despertando assim o interesse na relação entre o fornecimento de sangue ao cérebro e a deficiência cognitiva [12]. estudo longitudinal central no Reino Unido em 2001 mostrou que uma série de pacientes com demência tardia tinham dupla patologia AD e cerebrovascular [13]. Os doentes com apenas patologia subclínica (silenciosa) AD leve ou doença cerebrovascular subclínica leve progrediram para demência mais tarde do que aqueles com ambas as patologias. Estudos recentes mostraram que o grau de carga de SP e NFT em adultos mais velhos com demência (30%) é semelhante ao daqueles sem deficiência cognitiva (24,2%); nos primeiros, as lesões AD no cérebro coexistem frequentemente com lesões vasculares e corpos de Lewy. A probabilidade de conversão de cognição normal para ICM e de ICM para demência é significativamente maior naqueles com múltiplas alterações patológicas coexistentes [14]. A demência tardia (demência tardia) tem frequentemente múltiplas alterações patológicas no córtex e no hipocampo [15,16]. Mesmo danos vasculares menores podem ter um impacto significativo na função cerebral, abalando assim a crença anterior de que a gravidade da demência da AD está apenas relacionada com a patologia característica da AD; a exactidão do diagnóstico da AD em estudos de coorte anteriores também foi questionada. O estudo confirmou que se apenas a demência sem qualquer patologia vascular fosse definida como AD “pura”, mais de metade dos casos anteriormente diagnosticados como AD seriam rejeitados. Tem sido sugerido que o desenvolvimento da demência com menos de 75 anos de idade está fortemente associado a SP e NFT, enquanto que o mesmo não acontece com os maiores de 90 anos [17]. É evidente que a visão anterior de que a demência de início tardio é exclusivamente atribuível a alterações no SP e NFT do cérebro é demasiado absoluta. Nos últimos anos, Fotuhi et al. propuseram uma hipótese poligonal dinâmica para a patogénese da demência, sugerindo que a patogénese da demência tardia é muito diferente da da demência de início de vida, que se deve principalmente aos efeitos tóxicos da SP e NFT, enquanto que a patogénese da demência tardia é complexa e estreitamente relacionada com os volumes corticais e hipocampais, dependendo de vários processos patológicos que afectam os volumes corticais e hipocampais (por exemplo, inflamação). SP e NFT são apenas dois dos muitos factores que influenciam o volume cortical e hipocampal e a densidade sináptica e, em última análise, determinam a função cognitiva na vida posterior [2]. Esta hipótese rejeita a tendência anterior de sobredimensionar a influência de SP e NFT no início da doença de Alzheimer e tem em conta uma série de factores como a função cerebral, a função cardiovascular, a neuroplasticidade e, em última análise, a deficiência cognitiva na vida posterior, enfatizando a interacção dinâmica entre os processos patológicos intrínsecos herdados e as variáveis ambientais, sugerindo que o equilíbrio entre factores genéticos favoráveis e desfavoráveis e entre factores ambientais favoráveis e desfavoráveis pode persistem durante o início e a meia-vida, continuando a influenciar a função cerebral e desempenhando um papel na determinação se a função cognitiva é prejudicada na vida posterior [2]. A carga da placa amilóide é determinada até certo ponto pelo fundo genético, mas pode ser modificada por factores ambientais tais como dieta, exercício ou traumatismo cerebral; tal como o grau de microangiopatia no cérebro, os níveis de amilóide podem ser influenciados pelo estilo de vida. Estudos confirmaram que os factores associados à deficiência cognitiva que acompanha o envelhecimento, incluindo obesidade, depressão, hipertensão, diabetes, colesterol elevado, tabagismo, abuso de álcool, genótipo ApoE, níveis elevados de homocisteína, AVC silencioso, apneia obstrutiva do sono, stress crónico, lesão cerebral traumática, insulino-resposta anormal e deficiência de ácido fólico e vitamina B12, alteram transitória ou persistentemente a estrutura cerebral em graus variáveis a nível celular e molecular A estrutura cerebral é alterada em graus variáveis a nível celular e molecular, ou persistentemente, afectando em última análise o volume hipocampal e a função cognitiva. Assim, ao contrário do início da doença, a demência tardia é algo prevenível; o acesso à educação, exercício, consumo moderado de álcool, trabalho mental, e consumo de peixe, fruta e vegetais reduz o risco de demência tardia. Acredita-se que estes factores podem aumentar a densidade sináptica, promovendo a angiogénese ou aumentando os níveis do factor de crescimento nervoso derivado do cérebro (FBDN) no cérebro, levando ao aumento da reserva cognitiva [18]. 4. questões pendentes Estudos têm descoberto que a taxa anual de deposição amilóide em sujeitos normais, doentes com ICM ou DC nem sempre corresponde à taxa de neurodegeneração e redução do volume cerebral [19], correspondendo à inconsistência anteriormente observada entre a taxa de progressão da demência e o grau de deposição amilóide [14]. Assim, a relação entre a demência tardia e a doença de início de vida, ou seja, se a demência tardia é uma sequela da doença de início de vida ou outra doença, ainda está por explorar. Talvez a demência tardia seja desencadeada por algum gene ou proteína desconhecidos. A atrofia marcada do córtex e do hipocampo na demência tardia está mais relacionada com a gravidade e a taxa de progressão da demência do que as lesões de matéria branca, focos de enfarte, SP, NFT ou Lewy bodies. A base patogénica desta atrofia é desconhecida, e resta investigar se ela surge de lesões que não sejam AVC, AVC, inflamação ou corpos de Lewy [17]. Aβ tem sido utilizado como um alvo terapêutico importante para a AV, mas se isto continua a ser verdade para a demência tardia precisa de ser mais determinado. Se as alterações patológicas na NFT estiverem mais estreitamente relacionadas com o grau de comprometimento cognitivo do que em Aβ, então o foco do tratamento deve parecer deslocar-se para a dissociação dos agregados proteicos de tau. À medida que a investigação sobre o défice cognitivo e a demência continua a progredir, novos conhecimentos sobre a classificação da demência estão a emergir. Tradicionalmente, a demência tem sido classificada de acordo com a etiologia, regiões cerebrais envolvidas ou sintomas clínicos [1,20], mas a classificação actual baseia-se na etiologia e classifica a demência em AD, VaD, demência mista e outros tipos de demência. Nos últimos anos, Emre et al. propuseram uma classificação baseada na patogénese, dividindo a demência em duas categorias principais: degenerativa primária e secundária (sintomática) [21]. A demência degenerativa primária caracteriza-se pela perda selectiva de neurónios susceptíveis, com as correspondentes áreas cerebrais e sítios de predilecção funcional a variar de acordo com a doença. Está subdividido em demência simplex (incluindo a doença de AD e de Pick) e dementia-plus. No primeiro, a demência é a única manifestação; no segundo, os sintomas de outros sistemas como os sistemas extrapiramidal, piramidal ou autonómico estão presentes para além da demência, que pode ocorrer em primeiro, segundo ou simultaneamente com o início da incapacidade cognitiva, incluindo a demência DP, a demência de Lewy body, a paralisia supranuclear progressiva, a degeneração do gânglio corticobasal e a doença de Huntington. A demência secundária é ainda dividida em três subgrupos principais: doenças que danificam directamente o tecido cerebral; doenças que causam aumento da pressão intracraniana e consequentemente danos estruturais no cérebro; e anormalidades no funcionamento cerebral causadas pela falta de certas substâncias essenciais no corpo ou por níveis elevados ou baixos de componentes sanguíneos normais, tais como doenças endócrinas, tóxicas e metabólicas. Esta classificação ajuda a compreender como diferentes doenças têm efeitos nocivos sobre o cérebro e levam à demência, e facilita um quadro lógico para o pensamento diagnóstico. O processo de diagnóstico da deficiência cognitiva envolve duas etapas principais. A primeira é uma história detalhada, um exame físico sistemático e testes neuropsicológicos para determinar a presença de deficiências cognitivas ou demência; a segunda é a classificação e diferenciação das várias deficiências cognitivas e demências, e finalmente a identificação da causa. A compreensão da deficiência cognitiva está em constante mudança e aprofundamento, tendo algumas das ideias antigas sido ou sendo descartadas, e tendo algumas ideias novas chegado a consenso. Por exemplo, a deficiência cognitiva de início tardio em pessoas com mais de 80 anos de idade pode estar associada a múltiplas alterações patológicas no cérebro, incluindo degeneração e doença vascular, e é raro encontrar uma única lesão no cérebro (por exemplo, AD “pura”, LBD ou esclerose hipocampal) [2]. Diversos factores influenciam o desenvolvimento da deficiência cognitiva, incluindo factores genéticos e ambientais, que podem ser benéficos ou prejudiciais para a função cognitiva. Uma maior elucidação do papel destes factores no processo de défice cognitivo, intervenção precoce para aqueles em risco de défice cognitivo, e inversão de alterações vasculares e patológicas da DA no cérebro através de mudanças no estilo de vida e da utilização de medicamentos específicos são sem dúvida importantes na prevenção e tratamento do défice cognitivo.