Os anos de 2005 a 2015 dão a impressão de serem muito curtos, mas quanto tempo e trabalho temos realmente acumulado, desde a descoberta do gene de fusão ALK até à aplicação de inibidores ALK no processo clínico. Além disso, foram publicados estudos sobre ALK em revistas de peso muito pesado, incluindo quatro no New England Journal, e a FDA dos EUA aprovou o crizotinib para o cancro do pulmão não pequeno de células ALK positivo em 2011, e dois anos mais tarde foi introduzido no mercado chinês em 2013, a razão para esta rapidez é que se baseia no processo de aplicação clínica do EGFR TKIs. Há muitos estudos em curso sobre inibidores ALK, tais como o Perfil 10011, Perfil 10052 e 8 outros, bem como o estudo centrado na China PROFILE 1029, e aguardamos com expectativa os resultados. As seguintes perguntas precisam de ser respondidas na prática clínica: primeira ou segunda linha de utilização? Existem dois grandes ensaios clínicos de primeira ou segunda linha, PERFIL 10073 e PERFIL 10144, o primeiro com crizotinibe na segunda linha e o segundo com crizotinibe na primeira linha; o primeiro com uma taxa de eficácia de 65% e o segundo com uma taxa de eficácia de 74%; o primeiro com um tempo de sobrevivência mediano de 7,7 meses e o último com um tempo de sobrevivência mediano de 10,9 meses. Embora não seja um ensaio clínico frente a frente, numericamente parece um pouco melhor quando aplicado na primeira linha. Resumimos os dados da participação do nosso hospital em ensaios clínicos à prática clínica e analisámo-los para concluir que o ALK é ligeiramente diferente do EGFR e que o tratamento de primeira linha com inibidores ALK é melhor do que o tratamento de segunda linha. Assim, recomendamos que na prática clínica, se um paciente for ALK positivo, consideremos primeiro a utilização de um inibidor ALK em vez de um tratamento como a quimioterapia. As diferentes variantes de ALK têm uma eficácia diferente? Várias variantes de fusão EML4-ALK foram identificadas e demonstraram ser funcionalmente activas no cancro do pulmão de células não pequenas. No nosso estudo, analisámos a frequência das variantes ALK em 61 pacientes positivos e descobrimos que a variante V1 representava 36%, a variante V3a/b 30%, a variante V2 11%, a V7 13% e outras variantes um total de 6%. Há três métodos geralmente utilizados para detectar ALK: FISH, IHC e RT-PCR, mas só por RT-PCR se podem distinguir as diferentes variantes. A análise revelou que não havia diferença significativa entre as variantes em termos da sua eficiência no tratamento do crizotinibe, e nenhuma diferença significativa entre as variantes que representavam uma proporção maior de PFS dos pacientes no tratamento do crizotinibe. Haverá uma diferença na eficácia pela abundância ALK? A abundância ALK está a receber cada vez mais atenção, e acreditamos agora que as diferenças na abundância de terapias orientadas podem levar a diferenças na sensibilidade do tratamento. Analisamos as células ALK-positivas, que são definidas como 13% positivas pelo ensaio FISH, mas analisámos a distribuição percentual de células ALK-positivas e acreditamos que, no futuro, é provável que a eficácia do tratamento seja medida pela abundância. De outra forma, traçámos a percentagem de células ALK positivas contra o crizotinibe e descobrimos que quanto maior a abundância melhor o efeito do tratamento e quanto menor a abundância pior o efeito do tratamento. Embora 13% tenha sido seleccionado pelo teste FISH como critério para determinar a positividade, tivemos dois pacientes com contagem positiva de células de 11% e 12% que tiveram um tempo médio de sobrevivência de um ou dois meses a menos após o tratamento com crizotinibe do que os outros pacientes, mas não houve diferença estatística. Os inibidores ALK tratam metástases cerebrais? As metástases cerebrais tornaram-se um problema muito difícil para uma terapia orientada, e as estatísticas dizem-nos que à medida que a esperança de vida aumenta, 50% dos doentes desenvolvem metástases cerebrais ao longo do curso da doença. Até que ponto são eficazes os inibidores ALK contra as metástases cerebrais? Este ano o nosso estudo 1014 na WCLC relatou a eficácia do crizotinib após tratamento de primeira linha para metástases cerebrais: a mediana do PFS foi de 10,9 meses e 7,0 meses para a população total estudada, para o crizotinib em comparação com a quimioterapia; para pacientes com metástases cerebrais, a mediana do PFS foi de 9,0 meses e 4,0 meses para o crizotinib em comparação com a quimioterapia; para pacientes sem metástases cerebrais Em pacientes sem metástases cerebrais, a mediana PFS foi de 11,1 meses e 7,2 meses para o crizotinibe de primeira linha versus quimioterapia. Quando juntamos os três grupos, vemos que se um paciente começa com metástases cerebrais, é uma péssima ideia usar quimioterapia nesta altura e a primeira coisa que devemos fazer é usar o crizotinibe. Este ensaio diz-nos que o crizotinibe tem o mesmo efeito que os EGFR TKIs da primeira geração, ou seja, é mais eficaz em metástases cerebrais. O ASCO deste ano relatou a eficácia de outro inibidor ALK, o alectinibe, nas metástases cerebrais, e a partir deste ensaio vemos que este medicamento é mais eficaz nas metástases cerebrais, e também vemos que diferentes inibidores ALK têm uma eficácia diferente nas metástases cerebrais. Portanto, podemos concluir que o crizotinibe pode ser utilizado em doentes com metástases cerebrais. Os inibidores ALK podem continuar a ser utilizados após a progressão da imagem? Num ensaio publicado na WCLC em 2013 sobre a continuação do crizotinibe após a DP, um grupo de doentes continuou a utilizá-lo após a progressão e o outro grupo deixou de o utilizar após a progressão, sugerindo que não devemos parar facilmente o crizotinib só porque os marcadores tumorais são mais altos ou a massa é maior, mas que ainda pode ser utilizado. O que mais pode ser feito com ALK no futuro? O crizotinibe pode ser utilizado como terapia adjuvante pós-operatória? O NCCN está a conduzir um ensaio clínico ALCHMIST para investigar a exequibilidade de dois anos de terapia adjuvante orientada pós operatória com erlotinibe ou crizotinibe em pacientes EGFR ou ALK-positivos, respectivamente. Uma nova geração de inibidores para superar o ALK resistente a drogas está actualmente em desenvolvimento e está a desenvolver-se muito rapidamente. ALKoma pode ser entendido como o crizotinibe é eficaz independentemente do tumor, desde que seja ALK positivo e seja o gene condutor. Caracteriza-se pela presença de múltiplos tumores; sendo todos genes condutores; e eficácia uniforme dos medicamentos. Até à data identificámos fusões de genes ALK em 13 tumores incluindo linfoma, leucemia, tumores neurológicos, sarcoma e outros. E foram encontradas mutações ou amplificações ALK em 8 tumores. Então o crizotinibe pode ser aplicado para tratar todos os tumores? A resposta é que múltiplos tumores partilham o mesmo gene condutor e que a terapia inibidora relevante é eficaz. Comonalidade do gene do condutor do tumor: o crescimento do tumor está intimamente ligado à variação genética; padrão de variação genética (actividade anormal da tirosina quinase): mutação, gene de fusão, amplificação, sobreexpressão; o mesmo inibidor é eficaz no tratamento da mesma variação genética em tumores diferentes. Como exemplo, vejamos as mutações de BRAF. Encontramos mutações de BRAF presentes em muitos tumores, tais como cancro do pulmão, melanoma, cancro do cólon, cancro da tiróide, leucemia de células pilosas, etc. Então é possível que os inibidores de BRAF sejam eficazes contra eles? A resposta a esta pergunta, que acaba de ser publicada na revista New Ingra, é sim. A perspectiva futura é que os tumores serão classificados de acordo com os genes do condutor: tumores ALK positivos; tumores EGFR positivos; tumores HER2 positivos; tumores BRAF positivos, etc. Em resumo Primeira ou segunda linha de utilização? A resposta é de primeira linha; as diferentes variantes de ALK têm uma eficácia diferente? A resposta é a mesma; as diferentes variantes de ALK têm uma eficácia diferente? A resposta é que pode variar; os inibidores ALK tratam metástases cerebrais? A resposta é sim; os inibidores ALK podem ser continuados após a progressão da imagem? A resposta é sim. O mecanismo de progressão é mais complexo e AKLoma é o paradigma.