A estratégia de terapia guiada por resposta (RGT) refere-se à orientação do tratamento durante a terapia com interferão para a hepatite B crónica de acordo com a resposta do paciente, com opções clínicas como a combinação de medicamentos nucleosídeos (NA) ou a extensão do curso da terapia com interferão (IFN).
Estratégias de RGT para melhorar a eficácia e racionalizar os recursos dos cuidados de saúde
Estratégia RGT baseada na quantificação HBsAg
Para a estratégia RGT em pacientes com HBeAg(+) CHB, a evidência inicial baseada em evidências sugere que após 24 semanas de tratamento com PEG-IFN, se o HBsAg for <1500
IU/ml e o paciente consegue uma resposta sustentada, o paciente tem uma elevada probabilidade de conseguir uma regressão do HBsAg e deve ser encorajado a completar o curso de tratamento; se o HBsAg for 1500-20,000
IU/ml, os doentes devem ser encorajados a completar 48 semanas de tratamento com PEG-IFN e o regime de tratamento deve ser ajustado adequadamente para prolongar a duração do tratamento com PEG-IFN; se o HBsAg for >20.000
IU/ml, é pouco provável que os pacientes obtenham uma resposta com a terapia PEG-IFN e devem ser trocados ou combinados com medicamentos das AN.
Com o objectivo de obter um controlo imunitário duradouro, um alvo mais elevado para o tratamento do HBsAg é perseguido na prática clínica e as recomendações complementares da estratégia do RGT são mais clinicamente acionáveis, especificamente: às 24 semanas de tratamento IFN de pacientes com HBeAg(+), se a quantificação do HBsAg cair para ≤1500
Se a seroconversão do HBeAg ocorrer às 48 semanas de tratamento e a quantificação do HBsAg continuar a cair significativamente abaixo de 250 UI/ml, o tratamento pode ser prolongado até 72 semanas ou mais para alcançar a depuração do HBsAg; para aqueles que não tenham experimentado a seroconversão do HBsAg às 48 semanas, se a quantificação do HBsAg cair para 1500-20,000 às 24 semanas de tratamento 20,000
Para aqueles que não atingiram a seroconversão HBeAg às 48 semanas, se a sua quantificação HBsAg caiu para 1500-20000 UI/ml às 24 semanas de tratamento, o tratamento pode ser prolongado para 72 semanas.
Individualização dos regimes de tratamento para aumentar o benefício do doente
O princípio do RGT é frequentemente aplicado na prática clínica, sendo que quanto menor for a quantificação do HBsAg e HBeAg, mais rápida será a resposta precoce e maior será a probabilidade de sucesso do tratamento. No entanto, os regimes de tratamento específicos devem ainda ser individualmente adaptados à situação específica do paciente, permitindo que mais pacientes obtenham um controlo imunitário eficaz e sustentado da infecção pelo HBV, ou mesmo uma cura funcional, libertando assim os pacientes com hepatite B crónica da dor da medicação a longo prazo e dos problemas de segurança com a medicação e melhorando a sua qualidade de vida.
Para pacientes com resposta deficiente, o ajuste atempado dos regimes de tratamento seguindo o princípio do RGT e a combinação ou mudança para ARN pode aumentar as hipóteses de resposta sustentada, bem como racionalizar e atribuir eficazmente recursos médicos e reduzir a carga financeira desnecessária sobre os pacientes, com o objectivo de alcançar uma supressão eficaz a longo prazo do HBV
Também permite uma atribuição racional e eficaz de recursos médicos, reduz a carga financeira desnecessária sobre os pacientes, e visa alcançar uma supressão eficaz a longo prazo do ADN do VHB, reduzir a ocorrência de complicações relacionadas com a hepatite B, e reduzir a incidência de recaídas e resistência aos medicamentos.
Reflexões sobre o RGT no tratamento de pacientes HBeAg-positivos com hepatite B crónica
A aplicação racional de estratégias de RGT pode melhorar as taxas de controlo imunitário
Actualmente, os principais medicamentos utilizados no tratamento do CHB são o IFN e as ARN, que actuam directamente sobre o HBV e proporcionam supressão viral na maioria dos doentes com HBB, mas têm uma baixa taxa de desaparecimento do HBsAg e conversão serológica; o IFN tem efeitos tanto antivirais como imunomoduladores, mas só proporciona um controlo imunitário duradouro em cerca de 1/3 dos doentes com HBeAg(+) CHB. Para os doentes com resposta deficiente, ainda enfrentam o dilema do tratamento a longo prazo ou mesmo vitalício.
O tratamento combinado com IFN e NAs ou regimes alargados pode aumentar a taxa de controlo imunitário duradouro em 10-20%. A taxa de controlo imunitário duradouro alcançada após tratamento IFN é mais elevada em doentes com HBeAg(+) do que em doentes com HBeAg(-) CHB. Portanto, em pacientes com HBeAg(+) CHB, a utilização racional e flexível da estratégia RGT pode ser utilizada para maximizar o controlo imunitário duradouro alcançado nestes pacientes, mesmo na extensão da depuração HBsAg, para alcançar o ponto final de tratamento desejado.
O sistema auto-imune contribui para um controlo viral duradouro
O HBV é um vírus altamente dependente de mecanismos de replicação do hospedeiro (por exemplo, processos de transcrição, tradução e secreção viral). A fuga do HBV da imunidade natural pode levar à infecção crónica pelo HBV no organismo, onde a disfunção das células T pode ser uma causa chave da infecção crónica pelo HBV, e estudos da história natural da hepatite B sugerem que a idade na infecção é o factor mais importante que influencia a crónica, por exemplo, 90% dos doentes com HBV infectados perinatalmente irão desenvolver Por exemplo, 90% dos doentes infectados com HBV no período perinatal desenvolverão uma infecção crónica, enquanto apenas 5-10% dos infectados após os 5 anos de idade desenvolverão uma infecção crónica.
A prática clínica descobriu que uma pequena proporção de pacientes com CHB recupera espontaneamente, sugerindo que o hospedeiro pode produzir um controlo viral duradouro através do sistema auto-imune. Estudos clínicos demonstraram também que as respostas específicas das células T do HBV podem ser restauradas em pacientes com desaparecimento do HBsAg ou conversão serológica, sugerindo que o mau funcionamento das células T é reversível no decurso do CHB.
a depuração do cccDNA e a seroconversão do HBsAg como alvos terapêuticos
Estudos recentes relataram que a combinação de drogas NAs e IFN para o tratamento do HBeAg(+) CHB, com drogas NAs a suprimir o HBV e IFN causando uma rápida activação do sistema imunitário do corpo, enquanto que a aplicação de estratégias de RGT pode rastrear pacientes superiores que podem conseguir um controlo imunitário duradouro. De facto, o processo de tratamento da hepatite B crónica é um processo pelo qual o organismo ganha recuperação imunitária e reconstituição imunitária.
Uma compreensão mais profunda do ciclo de vida da infecção pelo HBV revela que a presença de desoxirribonucleótidos cíclicos covalentemente fechados (cccDNA) dentro dos hepatócitos é uma barreira fundamental para a cura clínica do CHB. O cccDNA recém-formado em hepatócitos infectados pelo HBV pode ser efectivamente bloqueado ou inibido durante a terapia com drogas NAs, mas o conjunto de cccDNA já presente dentro deles é difícil de remover pelas drogas NAs. As NAs são capazes de bloquear a produção de novos grupos de viriões, mas não de inibir a transcrição do mRNA viral, tradução e secreção dos antigénios virais.
Por outras palavras, a antigenemia do doente pode existir independentemente da viremia, ou pode ainda ser produzida depois de a viremia ter sido suprimida. Portanto, os regimes que podem curar a hepatite B crónica devem afectar o pool de cccDNA ou melhorar a resposta imunitária do organismo, conseguindo assim um controlo duradouro da replicação viral.
As estratégias terapêuticas actuais que restabelecem eficazmente a resposta imunitária das células T antivirais, baseadas nos princípios do RGT, merecem ser exploradas. Existe actualmente uma necessidade urgente de novas abordagens e estratégias terapêuticas, tanto em termos de teoria como de necessidades práticas dos pacientes, para alcançar os desejados objectivos limitados de curso e cura funcional para o tratamento do CHB.
Portanto, no futuro, tanto as interacções virais como as do hospedeiro, os novos medicamentos e as estratégias terapêuticas serão direccionados para a depuração do cccDNA e a conversão serológica do HBsAg.
Informação sobre o caso
Informação geral O paciente era homem, 37 anos de idade e casado. Foi considerado positivo para o antigénio de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) durante mais de 20 anos e positivo para o vírus da hepatite B e antigénio (HBeAg) e anticorpo nuclear do vírus da hepatite B (HBcAb). Durante este período, o paciente teve check-ups irregulares e a sua função hepática era basicamente normal. Nos últimos dois anos, o paciente teve flutuações recorrentes em alanina-aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST), com mal-estar que se resolve com repouso. Não há historial familiar de hepatite B. Não tem historial de fumar e bebe álcool ocasionalmente.
HBsAg (+), HBeAg (+), HBV ADN
4,65×107 UI/ml, ALT
248,1 U/L, AST
As análises ao sangue, glicemia, lípidos, auto-anticorpos e testes à função tiroideia estavam normais.
Diagnóstico e tratamento O diagnóstico foi “HBeAg (+) hepatite crónica B (CHB)”. Foi escolhida uma injecção subcutânea de interferão peguilado (PEG-IFN) 180 μg/w.
O regime de 48 semanas foi ajustado de acordo com a estratégia do RGT, durante o qual foram realizados vários testes, como mostra a tabela.
Com 24 semanas de tratamento, a quantificação do HBsAg diminuiu para 514,6
IU/ml, um decréscimo de mais de 2
logIU/ml, enquanto HBV
O ADN também diminuiu para 214 UI/ml, e o tratamento continuou até 48 semanas, de acordo com o princípio do RGT. No final do tratamento, o paciente obteve a conversão serológica do HBeAg, enquanto a quantificação do HBsAg caiu para 25,96
No final do tratamento, o paciente alcançou a conversão serológica HBeAg, enquanto que a quantificação HBsAg diminuiu para 25,96 IU/ml. Com 24 semanas de descontinuação, o doente tinha atingido a seroconversão HBsAg e produzido anticorpos de superfície do vírus da hepatite B (HBsAb).
Comentário
O tratamento neste caso seguiu os princípios do RGT e foi aplicado com flexibilidade de acordo com a situação real do paciente. Na avaliação de base, a paciente foi considerada para tratamento com PEG-IFN, tendo em conta a sua idade jovem, elevação recorrente de ALT nos últimos dois anos, nenhum historial familiar anterior de hepatite B, e nenhum historial de outras doenças tais como diabetes mellitus.
Após 24 semanas de tratamento, o paciente respondeu bem e considerou-se que, com 48 semanas, era provável que o paciente tivesse um bom resultado esperado, pelo que o paciente foi encorajado a continuar o tratamento e a gerir activamente os efeitos secundários, etc., para aumentar a adesão do paciente. O paciente completou com sucesso o curso de 48 semanas de tratamento. Com 48 semanas de tratamento, verificou-se que o paciente tinha experimentado a conversão serológica do HBeAg através do tratamento anterior e que a sua quantificação do HBsAg tinha continuado a diminuir, até 25,96
IU/ml, pelo que o doente foi novamente aconselhado a completar 72 semanas de tratamento. O paciente foi encorajado a continuar o tratamento e acabou por conseguir um controlo imunitário duradouro com a eliminação ideal do HBsAg e produção de HBsAb.
O tratamento individualizado para pacientes com HBeAg(+) CHB pode ser simplesmente dividido em terapia guiada de base de pré-tratamento e estratégias de RGT no tratamento. Os médicos podem aplicar com flexibilidade a avaliação da linha de base de acordo com a situação e necessidades específicas do doente, com referência a factores que podem afectar a resposta ao tratamento, tais como idade, sexo, obesidade, resistência à insulina, duração da infecção, níveis de ALT, níveis de vírus de base, genótipo, lesões do tecido hepático, etc., para seleccionar doentes adequados para o tratamento IFN, determinar o prognóstico através de alterações quantitativas do HBsAg às 24 semanas de tratamento, e prontamente O ajustamento do regime de tratamento subsequente de acordo com os resultados da avaliação é a chave para o sucesso da utilização da estratégia RGT para orientar o tratamento.