A diabetes fulminante de tipo 1 (FTlD) é um novo subtipo de diabetes de tipo 1, reportado pela primeira vez pelo estudioso japonês Imagawa et al. em 2000 e está provisoriamente classificado como tipo 1B. O início da doença é geralmente precedido por sintomas pródromos, tais como infecção do tracto respiratório superior ou desconforto gastrointestinal no prazo de uma a duas semanas. O início da doença é rápido, com destruição rápida das células B da ilhota pancreática e o início da cetose diabética (DK) ou DKA dentro de uma semana após o início da hiperglicemia, com glicemia elevada e um HbA1c quase normal, frequentemente acompanhado por níveis elevados de enzimas pancreáticas séricas. Alguns pacientes têm alterações transitórias do electrocardiograma, e em casos graves, rabdomiólise e insuficiência renal aguda, que podem levar à morte se não forem tratados adequadamente ou de forma atempada.
Análise clínica
(i) Epidemiologia
A incidência da doença é predominantemente na população amarela, com a maior incidência nos japoneses em particular, o que pode estar relacionado com o seu maior conhecimento da doença. Nos últimos anos, também foi relatado noutros países asiáticos e entre caucasianos e hispano-americanos. imagawa et al. mostraram que a FTlD representava 20% dos pacientes com DKA numa população japonesa. este estudo também mostrou que a doença representava 7,1% dos adultos com diabetes tipo l, mas era menos prevalente em crianças com diabetes tipo 1 do que em adultos. De acordo com estatísticas coreanas, a FTlD é responsável por 1,33% da diabetes mellitus tipo 1 recentemente diagnosticada em crianças menores de 16 anos.
A idade de início da doença variou entre l e 80 anos, com uma média de (39,1±15,7) anos, que é maior do que a do tipo 1A. Imagawa et al. descobriram que o IMC no início da FTlD era superior ao do tipo 1A [(20,7±3,9 versus 18,8±2,8) kg/m2].
Além disso, de acordo com um inquérito japonês, a FT1D desenvolve-se frequentemente em Maio, o dobro da média mensal, enquanto um inquérito a mulheres em idade fértil provenientes da China mostrou que a FT1D associada à gravidez (diabetes fulminante tipo 1 associada à gravidez, PF) estava associada à FTlD não associada à gravidez_( Não há variação regional ou sazonal na prevalência da diabetes fhlminant tipo 1 não associada à gravidez (NPF). A prevalência tem aumentado nos últimos anos em todas as regiões. Isto pode estar relacionado com o aumento da consciência da doença entre os clínicos, mas a incidência e prevalência reais precisam de ser mais bem calculadas.
(ii) Etiologia e patogénese
A patogénese exacta da doença não é totalmente compreendida, mas acredita-se geralmente que infecções virais, auto-imunidade e gravidez podem estar envolvidas no desenvolvimento da doença com base num historial genético. Estudos demonstraram que o antigénio leucocitário humano (HLA) CII é o gene de susceptibilidade para FT1D e tipo 1A, mas existem diferenças nos seus haplótipos HLAC II, sendo o principal haplótipo susceptível para FTlD DRBl*0405CDQBl*0401 e o haplótipo susceptível para tipo 1A DRBl*0901CDQBl*0301.
Com base na susceptibilidade genética, a infecção viral é um factor chave para desencadear a FT1D. Um inquérito nacional no Japão descobriu que os títulos de anticorpos IgA do soro ao equovírus eram significativamente mais elevados em doentes com FT1D em comparação com o tipo 1A e controlos normais. Testes imuno-histoquímicos demonstraram que foram encontrados anticorpos enterovírus em células de ilhotas e tecidos exócrinos pancreáticos de doentes com FT1D e que os receptores de reconhecimento de padrões virais (PRRs) foram significativamente expressos em células de ilhotas e monócitos infiltrados em ilhotas, enquanto que estavam ausentes ou minimamente expressos em doentes de tipo 1A e controlos normais.
A auto-imunidade também desempenha um papel importante na patogénese da FT1D. A infecção viral desencadeia uma resposta auto-imune, cujo mecanismo molecular pode ser a interacção de citocinas ou citotoxinas tais como a quimiocina ligand 10, interferão gama e interleucina 18, que são significativamente expressas em células beta durante a infecção viral, activando células dendríticas, macrófagos e respostas imunitárias auto-imunes mediadas por células T. A apoptose das células β é desencadeada através de vias endógenas e exógenas, e o stress reticular endoplasmático das células β é também um factor de activação da via apoptótica endógena.
A grande maioria da literatura relata autoanticorpos negativos relacionados com ilhotas (IRAs) no início dos doentes com FT1D. Um inquérito nacional no Japão mostrou uma taxa de positividade de GADCAb de apenas 4,7% com títulos baixos: no entanto, um artigo relatou um aumento das células T do ácido glutâmico periférico descarboxilase reactivo no sangue em pacientes com uma mudança tardia para GADCAb, cuja relevância para a FT1D continua por investigar.
Recentemente, foi relatado que os pacientes com sindroma de hipersensibilidade induzida por drogas (DIHS) têm uma maior incidência de FT1D do que a população em geral, com uma idade média de início de 53,4 anos. O tempo médio desde o início do DIHS até à FT1D foi de 39,9 d, e o gene de susceptibilidade foi o HLAB62. Assume-se que a resposta imunitária desencadeada pelo DIHS está associada ao desenvolvimento da doença com base na susceptibilidade genética. O mecanismo pode ser a libertação de citocinas inflamatórias a partir de linfócitos T e respostas imunitárias mediadas por macrófagos que destroem as células da ilhota B, levando ao desenvolvimento da doença.
As mulheres grávidas são um grupo de alto risco para a doença, e quase todos os novos casos de diabetes tipo 1 durante a gravidez são FT1D. estudos têm descoberto que as pacientes com PF têm haplótipos HLAC II significativamente diferentes daqueles com NPF. para além das características dos antigénios HLA, alterações fisiológicas específicas durante a gravidez podem estar associadas ao desenvolvimento da doença, mas o mecanismo exacto precisa de ser mais investigado.
(iii) Manifestações clínicas
1) Sintomas prodromatos: 70% dos pacientes apresentam frequentemente sintomas semelhantes aos da gripe ou desconforto gastrointestinal antes do início da doença, na maioria das vezes dentro das primeiras 2 semanas. Sintomas semelhantes aos do frio, tais como febre, dor de cabeça, tosse, dor de garganta, etc.; desconforto gastrointestinal, os mais comuns são dores abdominais, diarreia, náuseas, vómitos, etc. Além disso, sintomas hipoglicémicos podem ocorrer antes do início da doença, provavelmente devido à rápida destruição das células beta e à libertação a curto prazo de insulina sintética do sangue, como foi demonstrado em modelos animais.
2. hiperglicemia e perturbações metabólicas manifestam-se sob a forma de sintomas hiperglicémicos graves, tais como sede irritável, consumo excessivo de álcool e poliúria. Quase todos os doentes desenvolvem DK dentro de 1 semana após o início dos sintomas de hiperglicemia, e aproximadamente 90% deles têm DKA, o que é significativamente mais acidótico do que o tipo lA. No início, a glicemia é muito elevada, enquanto que o HbA1c está na sua maioria próximo do normal, com HbA1c < 6< span="">.2%_12 em cerca de metade dos pacientes, os níveis de insulina e de peptídeo C são significativamente mais baixos, e o IRA é geralmente indetectável.
3. outras manifestações sistémicas: (1) Os níveis séricos de enzimas pancreáticas são elevados em 98% dos pacientes. No entanto, os exames de TAC e ultra-som do pâncreas estão na sua maioria isentos de anomalias óbvias. Muito poucos pacientes podem ter edema pancreático, e alguns estudiosos encontraram alterações patológicas no pâncreas através de autópsia, mas isto é diferente da pancreatite aguda. A maioria dos doentes pode ter transaminase sérica ligeiramente elevada de glutamato e transaminase glutâmica oxalacética;
(2) Uma proporção significativa de doentes pode apresentar soro elevado de CK, CKCMB, troponina, BNP e mesmo insuficiência cardíaca, o que é mais comum em doentes idosos. As perturbações ambientais internas tais como resposta inflamatória, acidose, perturbações electrolíticas, especialmente ácido gordo elevado, podem afectar a condução das células do miocárdio e a despolarização da membrana celular, e em alguns doentes podem causar espasmo coronário transitório e elevação transitória do segmento ST no ECG, que pode ser facilmente mal diagnosticado como agudo Infarto do miocárdio;
(3) A combinação de edema pulmonar agudo, edema cerebral e rabdomiólise levando à insuficiência renal l aguda também foi relatada.
Acredita-se geralmente que as manifestações acima mencionadas estão relacionadas com a perturbação do ambiente interno, perturbações microcirculatórias e isquemia e hipoxia na DKA, que frequentemente indicam uma condição grave. Se o tratamento for oportuno e apropriado, as anomalias acima referidas podem ser totalmente recuperadas com a correcção da hiperglicemia e da DKA.
(iv) Diagnóstico e diagnóstico diferencial
De acordo com os critérios propostos pela Sociedade Japonesa de Diabetes em 2004, os três pontos seguintes devem ser satisfeitos para confirmar o diagnóstico de FT1D: (1) desenvolvimento de DK ou DKA no prazo de 1 semana após o início dos sintomas de hiperglicemia (corpos elevados de sangue ou de urina cetona na primeira visita); (2) glicemia ≥288 mg/dl e HbA1c <8,5< span="">% na primeira visita; (3) valor de peptídeo C de urina <10 mg/d no início, ou FCP <0,3ng/ml e <0,5ng/ml após estimulação (glucagon ou alimentação).
Outras características clínicas comuns são: (1) sintomas semelhantes aos da gripe ou gastrointestinais antes do aparecimento da doença em 70% dos pacientes: (2) glicemia elevada aparece dentro de 1 a 2 semanas após o aparecimento dos sintomas pródromos; (3) os níveis de enzimas pancreáticas séricas (amilase, lipase, elastase C1 e fosfolipase) são elevados em 98% dos pacientes: (4) o IRA é frequentemente negativo; e (5) a doença pode desenvolver-se durante a gravidez ou após o parto.
A doença precisa de ser diferenciada das seguintes doenças: (1) principalmente do tipo lA, que tem uma idade de início mais jovem, um nível mais elevado de HbA1c no início e um IRA positivo, que não deve ser difícil de diferenciar quando combinado com as características de início do FT1D. (2) A FT1D com sintomas gastrointestinais e amilase sanguínea e urinária elevada, especialmente em combinação com a doença de cálculo biliar, deve ser distinguida da diabetes mellitus secundária devido a pancreatite grave e DKA. Neste último caso, os sintomas e sinais abdominais são mais pronunciados. A amilase sanguínea é elevada mais de 3 vezes o limite superior do normal, e há normalmente alterações correspondentes na CT pancreática ou ultra-som de pancreatite aguda. (3) A FT1D combinada com a enzimologia miocárdica anormal e as alterações electrocardiográficas devem ser diferenciadas do enfarte agudo do miocárdio. Esta última tem frequentemente factores de risco de doença arterial coronária. A dor no peito é mais intensa e característica, e a enzimologia do miocárdio e o ECG podem mostrar uma série de alterações dinâmicas características, com uma acentuada elevação da troponina. Em alguns pacientes, as alterações do ECG precisam de ser diferenciadas do bloqueio de ramo e da fibrilação atrial. Em geral, as alterações do ECG FT1D são transitórias e desaparecem com a correcção da perturbação metabólica.
(v) Tratamento
1) Tratamento da hiperglicemia e das perturbações metabólicas: Uma vez suspeitada a doença. Deve ser tratado imediatamente e de forma agressiva. Não existem princípios especiais para o tratamento de DKA. Quando a DKA é corrigida. Devido à função extremamente pobre das células β e às flutuações elevadas da glicemia, a ênfase é colocada no controlo da glicemia com um regime intensivo de insulina, e a insulina basal deve de preferência ter uma acção prolongada. Se as condições o permitirem, pode ser considerada a terapia de infusão subcutânea contínua de insulina. Isto pode ser suplementado com metformina e inibidores de alfa-glucosidase para reduzir as flutuações da glucose no sangue e reduzir a dose de insulina. Além disso, é necessária uma gestão especial e uma educação especial sobre a diabetes.
2. tratamento de comorbidades: Quando existem enzimas pancreáticas séricas elevadas, funções hepáticas e renais anormais e alterações do ECG, não é necessário nenhum tratamento especial para casos ligeiros, mas é necessária uma observação atenta. Geralmente melhoram com a correcção da hiperglicemia e da DKA. Em casos graves, tais como insuficiência cardíaca, rabdomiólise e insuficiência renal aguda, é necessário um tratamento abrangente juntamente com a correcção de perturbações metabólicas.
(vi) Prognóstico
A FT1D tem um início rápido, é muito perigosa e tem um mau prognóstico. Não há dados estatísticos sobre a taxa de mortalidade da FT1D, e os doentes com FT1D têm uma destruição quase completa das células de β. A incidência de hipoglicémia grave é também mais elevada devido à função extremamente pobre das células β nesta doença.
A incidência de complicações microvasculares é maior na FTlD do que no tipo lA. O comité japonês FT1D conduziu um acompanhamento de 5 anos de 4l FT1D e 76 pacientes do tipo 1A a nível nacional e verificou que: o HbA1c era comparável entre os dois, mas a incidência de microangiopatia nesta doença era significativamente superior à do tipo 1A, sendo a incidência de retinopatia diabética, neuropatia periférica e nefropatia diabética de 9,8%, 12,2% e 12,2% respectivamente, em comparação com 0%, 1,3% e 2,6% respectivamente no tipo 1A. 1,3% e 2,6% respectivamente. No entanto, outro inquérito de 10 anos de 16 doentes FT1D e 60 do tipo lA não encontrou diferença na incidência acumulada de microangiopatia entre os dois.
IV. Diagnóstico, tratamento, acompanhamento e características clínicas dos casos neste documento
O diagnóstico da FTl D foi claro, uma vez que os critérios de diagnóstico foram plenamente cumpridos nos 2 casos no início deste volume de papel.
Após a correcção da DKA nos 2 pacientes ter sido alterada para uma redução intensiva da glicose com insulina 4 vezes por dia, a glicose no sangue ainda flutuava muito e era propensa a hipoglicemia, mostrando as características da diabetes frágil. Isto foi associado a ilhotas pancreáticas extremamente baixas β-função celular. A suplementação com α-glucosidase inibidor e metformina melhorou a hiperglicemia, reduziu a hipoglicemia e a flutuação da glicemia, e reduziu a dosagem de insulina. 2 pacientes receberam alta com doses de insulina de 0,57 U kg-1 d-1 e 0,73 U kg-1 d-1, dos quais 1 dose de insulina de glicina foi 0,2 U kg-1 d-1 e Novalis 0,37 U kg-1 d-1 A dosagem foi de 0,25 U・kg-1・d-1 para o caso 2, 0,48 U・kg-1・d-1 para Norcoxib, 0,5 g qd de comprimidos de metformina oral de libertação prolongada, e 50 mg de acarbose; a dosagem foi de 0,25 U・kg-1・d-1 para o caso 2, 0,48 U・kg-1・d-1 para Norcoxib, e 0,5 g qd de comprimidos de metformina oral de libertação prolongada, e 0,2 mg qd de voglibose.
Os 2 pacientes foram acompanhados. O caso 1 saiu do hospital cerca de 20 d após a alta e teve um bom controlo glicémico no acompanhamento telefónico. O caso 2 teve uma adesão relativamente fraca ao tratamento e teve uma mudança no regime de tratamento num hospital externo durante este período, com um aumento gradual do HbA1c. Ambos os pacientes foram acompanhados aproximadamente 1 mês e 7 meses após o início da doença, respectivamente, e nenhum dos pacientes mostrou quaisquer sinais de melhoria na função da ilhota β-célula. O caso 2 foi observado dinamicamente durante 7 meses e não mostrou nenhuma diferença significativa na função da ilhota β-célula a pouco mais de 2 meses desde o início, mas mostrou uma diminuição significativa aos 7 meses. A razão para isto é que não é claro se os factores de início continuaram a danificar a ilhota pancreática β-células ou o efeito da glucotoxicidade numa fase posterior, mas presume-se que esta última seja mais provável dada a tendência de não alteração no início e um declínio no final. 2 doentes permaneceram negativos para autoanticorpos diabéticos no seguimento.
Os dois pacientes deste trabalho: (1) tinham sintomas semelhantes aos da gripe ou gastrointestinais antes do início da doença, respectivamente; (2) tinham níveis elevados de glucose no sangue dentro de uma semana após o início dos sintomas pródromos; (3) eram IRA negativos; e (4) tinham níveis elevados de enzimas pancreáticas séricas (amilase e lipase). Todas estas são consistentes com as características clínicas mais comuns da FT1D descritas anteriormente. Contudo, a idade de início para ambos foi de 58 e 62 anos, respectivamente, significativamente superior à idade média de início relatada na literatura (39,1 anos), e além disso o mês de início foi próximo, por volta de Outubro. O mês de início também foi próximo, por volta de Outubro, e diferiu da época de prevalência (Maio) relatada no Japão.
Os dois pacientes deste trabalho eram mais velhos e ambos foram inicialmente mal diagnosticados como diabetes tipo 2. O caso 1 foi em tempos mal diagnosticado como infarto agudo do miocárdio. Os casos neste artigo e a literatura sugerem que: (1) os doentes mais idosos com diabetes mellitus do primeiro episódio devem ser alertados para a possibilidade de FT1D quando apresentam uma DKA grave que progride rapidamente; (2) os doentes com DKA que apresentam alterações do ECG e enzimas pancreáticas elevadas semelhantes ao enfarte agudo do miocárdio são frequentemente indicativos de doença grave e o diagnóstico diferencial deve ser feito com cautela e a possibilidade de FT1D deve ser considerada; (3) para doentes com os sintomas respiratórios ou gastrintestinais acima referidos que comecem com (3) para os sintomas respiratórios ou gastrointestinais acima referidos, o tratamento convencional não é eficaz, e a condição deteriora-se especialmente quando aparecem sintomas hiperglicémicos, a glucose no sangue deve ser medida atempadamente para evitar a entrada cega de líquidos açucarados, o que pode atrasar o diagnóstico e o tratamento; (4) os danos das células B pancreáticas nesta doença são mais graves do que o tipo lA, com grandes flutuações na glucose no sangue e uma elevada incidência de microangiopatia, pelo que a gestão da diabetes deve ser especialmente reforçada para atrasar a ocorrência de complicações.