O carcinoma hepatocelular (CHC) é um dos poucos cancros cuja incidência tem vindo a aumentar há décadas. Por conseguinte, dada a complexidade única das modalidades de tratamento para esta população de doentes, a investigação centra-se frequentemente em aspectos como a precisão e a segurança do diagnóstico. Na última década, as plataformas de tratamento não cirúrgico ganharam terreno e as técnicas de diagnóstico e de transplante hepático melhoraram. A dificuldade em responder a este desafio reside: 1) na variabilidade relacionada com o doente, como a presença de múltiplas doenças coexistentes que podem afetar a aplicabilidade das opções de tratamento; 2) na variabilidade relacionada com o fígado, com diferenças nas pontuações dos doentes cirróticos, como a pontuação de Child-Pugh; e 3) na variabilidade relacionada com o tumor, como o tamanho, o volume, os padrões de disseminação hepática e a existência ou não de invasão vascular. O objetivo desta revisão é fornecer uma análise aprofundada das modalidades de tratamento disponíveis para o CHC, a fim de clarificar as vantagens e desvantagens de cada opção de tratamento e reunir provas que apoiem a introdução do sorafenib no tratamento multidisciplinar do CHC. VISÃO GERAL O carcinoma hepatocelular (CHC) é o segundo cancro mais letal do mundo e a sua incidência tem vindo a aumentar em todo o mundo. Anualmente, são registados cerca de 750 000 novos casos de carcinoma hepatocelular a nível mundial. Estudos de base populacional revelaram que as taxas de incidência continuam a aproximar-se das taxas de mortalidade, o que sugere que a maioria dos doentes morre de CHC. As taxas de sobrevivência a 5 anos nos Estados Unidos aumentaram de forma constante para 26%, o que se pensa estar relacionado com melhorias no rastreio de populações de alto risco (por exemplo, hepatite B e C) e intervenções cirúrgicas (ressecção ou transplante) para doentes com cancro em fase inicial. A grande maioria dos pacientes com CHC tem doença hepática crónica causada por hepatite viral, consumo excessivo de álcool e/ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Por conseguinte, os esforços de prevenção do CHC devem ser orientados para a prevenção da transmissão do vírus da hepatite B e do vírus da hepatite C, bem como para o desenvolvimento de directrizes destinadas a reduzir a prevalência da obesidade. As directrizes acordadas são publicadas por várias instituições, incluindo a Associação Americana para o Estudo das Doenças do Fígado (AASLD), bem como a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e a Associação Europeia para o Estudo do Fígado (EASL), a fim de promover a normalização do seu diagnóstico e tratamento. Durante a maior parte do processo da doença, o diagnóstico precoce é o mais benéfico para o tratamento do CHC. A melhor hipótese de diagnóstico precoce consiste em monitorizar os doentes que se sabe terem um risco elevado. Isto inclui pacientes com cirrose devido a uma variedade de factores, portadores de hepatite B, e outros. As directrizes NCCN de 2012 recomendam a realização de testes de alfa-fetoproteína (AFP) sérica ou de ecografia a cada 6 a 12 meses em indivíduos de alto risco. Níveis elevados de AFP associados a nódulos hepáticos com mais de 1 cm de diâmetro estão associados a uma maior suscetibilidade ao CHC e requerem tomografia. Os critérios de diagnóstico do CHC evoluíram na última década. Num esforço para minimizar a utilização da biópsia percutânea e reduzir os riscos inerentes aos doentes com doença hepática grave (perfuração, hemorragia, etc.), os grupos de trabalho da AASLD, NCCN e EASL desenvolveram critérios de imagem de precisão aceitável para a previsão do cancro. Utilizando o realce por TC ou a ressonância magnética (RM), verificou-se que o CHC se caracteriza por um realce arterial precoce, bem como por uma fase venosa de washout, que pode estar associada a lesões ricas em vasos ramificados da artéria hepática. No caso da doença hepática crónica, as lesões com mais de 1 cm de diâmetro confirmadas por TC trifásica e por RM com contraste foram utilizadas como critério de classificação do CHC. Trata-se de uma mudança em relação às directrizes anteriores, que consideravam que as lesões de 1 cm a 2 cm de diâmetro necessitavam de confirmação de realce por ambas as modalidades de imagem (TC e RM) para serem definitivamente classificadas como CHC; embora os critérios de imagem tenham mudado, apenas as lesões com realce superior a 2 cm de diâmetro que são excluídas da pontuação do Modelo para a Doença Hepática em Estado Terminal (MELD) são adequadas para o transplante hepático. Alguns centros médicos adoptaram novos agentes de contraste para a RM, como o ácido gadoxético, na tentativa de definir melhor as lesões que não cumprem os critérios tradicionais ou para a obtenção de imagens da fase venosa. As lesões suspeitas de serem CHC parecem ser mais escuras do que o fundo hepático nas imagens ponderadas em T1 (fase hepatocitária). Até à data, a RM com ácido gadoxético não alterou as normas das características de diagnóstico utilizadas para definir a elegibilidade para estratégias de tratamento, embora tenha sido registada uma melhoria da especificidade das imagens. Alguns sistemas de estadiamento clínico incluem o sistema de pontuação definido pelo Cancer of the Liver Italian Program e o Barcelona Clinical Liver Cancer Scoring System (BCLC) para completar a previsão do prognóstico e a estratificação dos doentes tratados. O sistema CLIP inclui a pontuação de Child-Pugh, a determinação morfológica do tumor (solitário, multinodular, extenso), a AFP e a trombose ou ausência da veia porta. O sistema BCLC inclui a pontuação de Child-Pugh, o estado funcional, o estádio do tumor (solitário, multinodular, extenso), a AFP e a trombose ou ausência da veia porta. O sistema BCLC inclui a pontuação de Child-Pugh, o estado funcional, o estádio do tumor (isolado, multinodular, invasão vascular ou disseminação extra-hepática) e classifica os doentes como tendo CHC em estádio inicial (estádio BCLC A1-A4), incluindo compensado (classe A de Child-Pugh) com boa reserva hepática e carga tumoral limitada. O CHC intermédio (estádio B do BCLC) inclui reserva hepática moderada (classe A e B de Child-Pugh), bom estado funcional e múltiplos nódulos. O CHC avançado (estádio C do BCLC) inclui uma função de reserva hepática moderada (classes A e B de Child-Pugh), invasão vascular ou disseminação extra-hepática e um estado funcional frágil (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]). Os doentes do estádio A da BCLC tiveram uma avaliação da sobrevivência a 3 anos de 50% vs 8% para ambos, em comparação com os doentes do estádio C da BCLC. O efeito de qualquer modalidade de tratamento conhecida em doentes mais avançados é desconhecido. Foi sugerida a adição de marcadores tumorais plasmáticos, como o fator de crescimento epidérmico vascular ou o fator de crescimento semelhante à insulina, aos sistemas de estadiamento existentes, com o objetivo de melhorar a previsão da estratificação dos doentes com CHC avançado e de selecionar mais eficazmente quais os doentes adequados para cada modalidade de tratamento. Transplante hepático O transplante hepático é considerado o tratamento mais eficaz para o cancro e para a doença hepática grave associada (que evolui para a maioria dos casos de CHC), e a aptidão para o transplante depende do tamanho e do número de focos tumorais, tendo sido definidos critérios de transplante para otimizar os resultados específicos do cancro. Os critérios de Milão, que são os critérios de transplantação mais comuns em todo o mundo, estabelecem que os doentes com CHC são adequados para transplante hepático se tiverem um máximo de três nódulos com menos de 3 cm de diâmetro ou um nódulo com menos de 5 cm de diâmetro. A taxa de sobrevivência a 5 anos para estes doentes é de 75%, o que é semelhante à taxa de sobrevivência dos doentes sem tumor na altura do transplante hepático. Outros centros, como a Universidade da Califórnia, em São Francisco (UCSF), flexibilizaram os seus critérios (ter 1 nódulo com menos de 6,5 cm de diâmetro ou 2 a 3 nódulos tumorais, todos com menos de 4,5 cm de diâmetro e que não excedam um diâmetro total de 8 cm) para a adequação ao transplante hepático, com resultados clínicos baseados em provas que não têm dados suficientemente sólidos para demonstrar um efeito adverso na sobrevivência global. Com a melhoria das opções de tratamento do CHC direcionado para o fígado, Milão ou a UCSF reduziram explicitamente o número de doentes. Os pacientes que continuam a progredir com a terapia dirigida ao fígado correm um risco elevado de recorrência pós-transplante. O tratamento baseado no estado do fígado antes do transplante hepático e a monitorização do doente antes do transplante permitem aos centros médicos escolher o tratamento individualizado mais adequado para o doente. Ressecção cirúrgica A ressecção hepática continua a ser o padrão de ouro para o tratamento de pacientes com CHC ressecável que se desenvolveu a partir de tecido hepático normal. No entanto, a maioria dos pacientes com CHC com tecido doente substancial submetidos a ressecção concomitante é motivo de preocupação pelas suas potenciais complicações. Assim, coloca-se a questão de como preservar a função de reserva do parênquima hepático, e o tratamento deve equilibrar a eficácia dos procedimentos cirúrgicos que não incluem o transplante de fígado com a ameaça potencial de um remanescente frágil e de alto risco. A maioria dos estudos publicados mostra que os doentes submetidos a ressecção hepática tendem a ter um único foco tumoral ou uma carga tumoral limitada (volume tumoral até um critério específico) e uma função hepática bem conservada (classe A de Child-Pugh). Com o desenvolvimento de regimes hepáticos direccionados, verificou-se uma redução substancial da diferença entre a sobrevivência global das suas populações de doentes e a dos doentes que foram submetidos a ressecção hepática por doença hepática grave. Isto deve-se em parte às elevadas taxas de recorrência ou à presença de tumores primários remanescentes no tecido hepático residual. As taxas de recorrência a 2 anos e a 5 anos após a ressecção são de 50% e 75%, respetivamente, na maioria das populações. Em algumas regiões do mundo, onde o vírus da hepatite B é um importante fator de risco para o cancro, a utilização da ressecção cirúrgica está a tornar-se mais comum por uma série de razões, incluindo as seguintes: 1) existe uma fonte limitada de órgãos válidos para transplante; 2) outros centros médicos fora dos Estados Unidos tendem a depender mais de uma fonte válida de dadores sobreviventes, com um investimento crescente de recursos humanos neste procedimento; e 3) mais doentes com hepatite B têm a função hepática preservada, tornando a ressecção mais segura. a ressecção é mais segura. Consequentemente, o recurso à ressecção é cada vez mais frequente para minimizar o risco do dador e selecionar os doentes que podem maximizar o benefício do transplante hepático, tornando o transplante uma opção de salvamento após recidiva do cancro ou após falência hepática. A história natural do CHC no contexto da NASH prevê uma proporção crescente de doentes não cirróticos e uma taxa decrescente de recorrência (reaparecimento do tumor primário) em comparação com a hepatite B ou C. A história natural do CHC no contexto da NASH prevê uma proporção crescente de doentes não cirróticos e uma taxa decrescente de recorrência (reaparecimento do tumor primário). Por esta razão, o aumento do tratamento cirúrgico ressectivo nesta população de pacientes é considerado uma opção razoável. A comparação entre a ressecção e o transplante no contexto da NASH deve basear-se apenas na prioridade da preservação do fígado. Radioterapia estereotáxica A radioterapia estereotáxica (SBRT) é uma forma de radioterapia dirigida baseada na premissa de que um modelo informático ajuda a delinear a área de tratamento. Utiliza um instrumento para imobilizar as alterações respiratórias durante o tratamento. A SBRT é um tratamento não invasivo, ambulatório e bem tolerado. Nos estudos de lesões únicas até 6 cm de diâmetro ou de até três tumores (todos com menos de 3 cm), o resultado foi a inexistência de tumores com mais de 3 cm de diâmetro. havia pelo menos 700 cc de volume hepático fora da área de tratamento. os dados do ensaio de fase 1 mostraram um aumento gradual da dose até 16 grays em 3 fracções. não foi mencionada a limitação da dose no caso de doentes com Child-Pugh classe A. eventos de toxicidade. Para os doentes Child-Pugh B, ocorreram eventos de toxicidade limitadores da dose, pelo que o protocolo foi alterado para administrar a dose em 5 fracções longas para obter a mesma dose total. Isto resultará numa redução dos eventos de toxicidade para o nível dos doentes com grau A de Child-Pugh. Os dados do ensaio de fase 2 da mesma população de doentes revelaram uma taxa de controlo tumoral a 2 anos de 90%. As taxas de resposta foram consistentemente superiores a 90% nos doentes com cargas tumorais maiores que não seguiram o regime, embora as taxas de controlo a longo prazo tenham sido ligeiramente inferiores nos indicadores de aumento do volume tumoral (dados não publicados). Ablação A ablação é uma opção de tratamento potencialmente curável para doentes com doença em fase inicial. A ablação tem a taxa de sucesso mais elevada para lesões com 2 cm a 3 cm de diâmetro, e taxas de sucesso significativamente mais baixas para lesões com mais de 3 cm de diâmetro. Para tumores maiores ou com menos lesões, pode ser efectuada a ablação combinada com embolização. Para tumores sólidos com mais de 7 cm de diâmetro, esta combinação tem um efeito semelhante ao da ressecção cirúrgica na sobrevivência a 5 anos. Os procedimentos ablativos (ablação por radiofrequência, micro-ondas, hipertermia mesenquimal induzida por laser), bem como a quimioablação (álcool e ácido acético), têm sido utilizados no tratamento de doentes com CHC, que é um alvo ideal para a ablação, uma vez que a maioria dos casos se caracteriza por tecido tumoral mole rodeado por tecido hepático fibroso. Isto é conhecido como “efeito de forno”, em que o calor atinge o tumor e é cortado do tecido hepático mais duro. O tecido tumoral mole e o tecido hepático endurecido também são benéficos para a quimioablação porque o álcool ou o ácido acético podem difundir-se facilmente no tecido tumoral mole e não no tecido hepático mais duro. A adequação da ablação depende da localização e do tamanho do tecido tumoral alvo. Por exemplo, a ablação por radiofrequência é sensível ao efeito de “dissipador de calor”, em que o sangue nos grandes vasos próximos do tecido tumoral transporta o calor para longe, sendo a ablação por micro-ondas uma escolha mais adequada porque é menos suscetível a este efeito. Os efeitos a longo prazo de ambas as técnicas diminuem substancialmente com o aumento do tamanho e do número de tumores. A ablação é frequentemente efectuada sob anestesia geral e pode também ser aplicada por via percutânea, laparoscópica ou intra-operatória. Ao contrário da técnica de intubação, os critérios RECIST não podem ser aplicados à avaliação da resposta imagiológica. Após a ablação, a resposta ideal é a presença de necrose, sendo os focos tumorais tratados pelo menos 2 cm mais pequenos em diâmetro do que os não tratados (incluindo 1 cm de tecido marginal). Como preparação para o transplante, a ablação complica assim o processo de avaliação, porque a área ablacionada é maior do que o tumor primário, enquanto os critérios de transplante se baseiam no tamanho do foco tumoral. Quimioterapia O sorafenib foi aprovado pela FDA dos EUA para o tratamento do CHC. Desde a sua aprovação, tem-se verificado um aumento do número de doentes com CHC que procuram tirar partido do tratamento com sorafenib hemorrágico, independentemente do estádio do tumor. Com base nos dados clínicos da Fase 2 e da Fase 3, o sorafenib pode ser utilizado para tratar doentes com CHC metastático avançado, com uma vantagem de sobrevivência de cerca de 3 meses no grupo tratado em comparação com o grupo não tratado. Os ensaios de Fase 2 e de Fase 3 revelaram uma taxa de resposta alvo de aproximadamente 2%, com taxas de estabilização da doença que variam entre 35% e 71%. quimioablação) antes da inscrição. As taxas de resposta à terapêutica orientada para o fígado excederam os 70%, pelo que o sorafenib deve ser considerado depois de ponderadas todas as opções de tratamento. O sorafenib foi associado a uma toxicidade tolerável e a uma maior eficácia em combinação com a terapêutica guiada pelo estado do fígado. A grande maioria dos doentes necessita de um tratamento com atraso da dose ou de um tratamento reduzido. Os resultados recentes de ensaios de fase 3 que exploraram o benefício da terapêutica adjuvante com sorafenib após a ablação foram considerados pouco convincentes. Há uma escassez de pequenos estudos de coorte que utilizem o sorafenib para quimioterapia neoadjuvante antes de uma terapia hepática dirigida, ressecção ou transplante. A experiência de outros complexos anti-angiogénicos aplicados à quimioterapia neoadjuvante induz complicações perioperatórias, que diminuem o benefício de um tratamento bem sucedido. A título de exemplo, utilizando técnicas de canulação, as modificações arteriais associadas aos factores anti-angiogénicos podem afetar o acamamento das partículas do fármaco no local do tumor. Existem várias razões para evitar o sorafenib pré-operatório no transplante hepático: 1) os doentes transplantados têm frequentemente um risco inicial mais elevado de complicações na cicatrização de feridas devido a deficiências nutricionais; 2) as síndromes arteriais podem ter consequências catastróficas e o transplante hepático pode também afetar a longevidade dos doentes; e 3) a taxa de estabilização da doença de cerca de 70% observada nos ensaios de fase 3 pode mascarar a natureza agressiva da doença e fazer com que as pessoas não reconhecerem a necessidade de um transplante. A combinação de fármacos anti-angiogénicos e radioterapia para o tratamento de outros tipos de tumores está também bastante avançada. Assim, os estudos terapêuticos de radiação interna (ítrio-90) em combinação com sorafenib ou radioterapia estereotáxica mais sorafenib são de grande interesse, e os dados sobre estes regimes de combinação estarão disponíveis nos próximos anos. Resumo Os desafios do tratamento de doentes com CHC devem-se, em parte, à apresentação clínica específica do doente (co-morbilidades complexas), à especificidade do tumor (volume, número, localização) e à diversidade específica do fígado, que afectam os resultados do tratamento e a segurança do doente. Os programas de estratégia de risco, como a pontuação CLIP ou o sistema de estadiamento BCLC, são utilizados para a avaliação do risco, bem como para procurar um estadiamento mais racional da doença nos doentes. Os programas de oncologia hepática requerem uma colaboração multidisciplinar e têm de estabelecer parâmetros que determinem claramente a adequação de um tratamento específico para um doente. A uniformidade dos regimes de tratamento pode ajudar a estabelecer um conjunto de procedimentos para avaliar os resultados específicos do cancro, minimizando ao máximo a heterogeneidade.