O período de incubação do vírus da varíola dos macacos é de 5 a 21 dias, sendo a maior parte de 6 a 13 dias. O início precoce de calafrios, febre, temperatura corporal é maioritariamente superior a 38,5 ℃, pode ser acompanhado de dor de cabeça, sonolência, fadiga, dor nas costas e mialgia e outros sintomas. A maioria dos doentes apresenta gânglios linfáticos aumentados no pescoço, axila, virilha e outras áreas. A erupção cutânea aparece 1-3 dias após o início da doença. A erupção aparece primeiro na face e espalha-se gradualmente para os membros e outras partes do corpo. A erupção distribui-se normalmente num padrão centrífugo e é mais comum na face e nos membros do que no tronco, podendo aparecer nas palmas das mãos e nas plantas dos pés, e o número de erupções varia de alguns a vários milhares; pode também envolver a mucosa oral, o trato gastrointestinal, os genitais, a conjuntiva e a córnea. A erupção cutânea passa por várias fases de alterações, desde máculas, pápulas, herpes, pústulas até crostas. O herpes e as pústulas são, na sua maioria, esféricos, com cerca de 0,5-1 cm de diâmetro, duros e podem ser acompanhados de prurido e dor evidentes. Demora cerca de 2-4 semanas desde o início até à remoção da crosta. O eritema ou a hiperpigmentação, ou mesmo a cicatrização, podem permanecer após a remoção das crostas, e a cicatriz pode durar vários anos. Em alguns doentes podem ocorrer complicações, incluindo infecções bacterianas secundárias no local das lesões, broncopneumonia, encefalite, infecções da córnea, sépsis, etc. A varíola dos macacos é uma doença auto-limitada e a maioria dos doentes tem um bom prognóstico. Se um doente suspeitar que está infetado com o vírus da varíola dos macacos ou tiver sintomas semelhantes, deve ser isolado imediatamente e ser diagnosticado e tratado por um profissional de saúde.