Os tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET) são um grupo relativamente pouco comum de tumores originários do sistema nervoso difuso. Devido à sua baixa incidência, não têm recebido muita atenção. Nas últimas décadas, a taxa de diagnóstico destes tumores melhorou significativamente devido aos avanços na patologia diagnóstica, nas técnicas endoscópicas e na tecnologia de imagem. O diagnóstico de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos baseia-se principalmente em sintomas clínicos, níveis hormonais, vários testes de imagem e exames patológicos. No entanto, o diagnóstico precoce é difícil devido à falta de especificidade na apresentação clínica da maioria dos tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos.
Marcadores comuns para tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos
Para além das manifestações clínicas e das características patológicas, o diagnóstico da GEP-NET baseia-se fortemente nos seus marcadores bioquímicos. Alguns marcadores são apenas expressos em certos tipos específicos de tumores, enquanto outros, como a cromogranina A (CgA) e o ácido 5-hidroxiindoleacético (5-HIAA), os biomarcadores mais comummente utilizados, são marcadores comuns para a GEP-NET.
É uma partícula de glicoproteína ácida secretada por muitas células neuroendócrinas normais e muitas células tumorais neuroendócrinas, com um peso molecular de 49 kDa e constituída por 439 aminoácidos. A sensibilidade do CgA para o diagnóstico de tumores neuroendócrinos varia de 77,8% a 84,0% e a especificidade de 71,3% a 85,3%.
Os níveis de CgA sanguíneo estão elevados em aproximadamente 60-80% dos doentes com GEP-NET, mas alguns factores como a insuficiência renal, o uso de inibidores da bomba de prótons ou a gastrite atrófica crónica devem ser notados. Os níveis de CgA sanguíneo estão associados ao tamanho do tumor, prognóstico do doente com o tumor e a sua progressão maligna. As redes mais pequenas podem ter níveis normais de CgA sanguíneo.
Embora a detecção de níveis de CgA circulantes seja importante para o diagnóstico da GEP-NET, é frequentemente limitada na prática clínica. Nem ELISA nem RIA podem ser utilizados para alcançar uma detecção completa em tempo real. A razão para tal pode estar relacionada com o facto de todos os ensaios existentes exigirem testes em massa de amostras (o custo dos testes individuais para um único doente é demasiado elevado).
Este desafio foi recentemente superado pela utilização do Sistema de Interacção Biomolecular (BIAcore) na Unidade de Investigação de Peptídeos relacionados com Doenças Humanas do autor, que utiliza a tecnologia de ressonância plasmónica de superfície para primeiro rotular os anticorpos CgA num chip feito à medida e depois entregá-los ao sistema de detecção através de um sensor para detectar níveis de CgA plasmáticos através das alterações biomecânicas geradas pela reacção de ligação antigénio-anticorpo. O objectivo é detectar os níveis de CgA plasmáticos. O chip etiquetado pode ser utilizado repetidamente durante um período de tempo, resolvendo o problema clínico da detecção em tempo real.
5-Hydroxytryptamine (5-HT) é um tumor neuroendócrino que tem origem principalmente nos cromóforos intestinais e pode causar sintomas como a síndrome carcinoide. 5-HIAA é um metabolito de 5-hidroxitriptamina e é normalmente elevado em tumores neuroendócrinos ileais. É importante notar que as medições de urina 5-HIAA podem ser influenciadas por alimentos e drogas. Bananas, beringelas, ananases, café, acetaminofeno e anti-hipertensivos podem causar problemas falsos positivos, enquanto a aspirina e o álcool podem causar problemas falsos negativos.
2) Teste de nível hormonal
A GEP-NET produz uma variedade de hormonas gastrointestinais e o teste dos níveis destas hormonas pode ajudar a determinar o tipo de tumor. Por exemplo, os pacientes com gastrinoma têm níveis aumentados de gastrina sérica (Gastrina), os pacientes com insulinoma têm hiperinsulinemia (Insulina), e podem ser detectados níveis elevados de peptídeo intestinal vasoactivo (VIP) no sangue de pacientes com tumores do peptídeo intestinal vasoactivo. Além disso, testes de 5-HT, polipeptídeo pancreático, glucagon e hormona inibitória do crescimento são também úteis para diferenciar o tipo de tumor neuroendócrino. A maioria dos testes para estes níveis hormonais são realizados por RIA e são, portanto, clinicamente limitados.
Imagiologia
Várias técnicas de imagem foram desenvolvidas nas últimas décadas, o que facilitou o diagnóstico da GEP-NET. No entanto, o foco principal da GEP-NET não pode ser encontrado em 20-50% dos casos. Em particular, os gastrinomas e tumores de carcinoides originários do intestino grosso são ainda mais esquivos, e as pessoas regressam frequentemente para procurar o local primário apenas quando são encontradas metástases.
1) Exames CT/MRI
Os exames de TC e ressonância magnética (MRI) são úteis na localização de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos, mas são mais difíceis de diagnosticar tumores com menos de 1cm. As varreduras dinâmicas e multifásicas podem melhorar o diagnóstico da GEP-NET. A taxa de detecção da tomografia convencional para a GEP-NET varia entre 22% e 45%, e a sensibilidade da tomografia de camada fina para o diagnóstico da GEP-NET pode chegar aos 80%. Do mesmo modo, a utilização de agentes de contraste MRI dinâmicos com contraste (partículas de óxido de ferro superparamagnético ultra pequenas) pode detectar a permeabilidade vascular e avaliar os gânglios linfáticos. A RM molecular usando anticorpos ou peptídeos marcados com gadolínio pode detectar receptores nas células tumorais e identificar antigénios tumorais como o Erb-B2, e é útil na avaliação da eficácia dos medicamentos anti-tumorais.
2) Ultra-sonografia
A endoscopia por ultra-sons é útil no diagnóstico de tumores neuroendócrinos suspeitos de serem de origem pancreática. Embora a ecografia simples ainda esteja relacionada com a experiência do operador, técnicas como a ecografia endoscópica (EUS), a ecografia intra-operatória (IOUS) e a ecografia laparoscópica melhoraram a taxa de detecção da GEP-NET. O EUS combinado com a biopsia por aspiração com agulha fina pode detectar 45-60% das lesões de origem duodenal e 90%-100% das lesões de origem pancreática, enquanto a ecografia laparoscópica combinada com a biopsia hepática com agulha fina é útil para determinar a natureza das metástases hepáticas.
3) Imagem do receptor inibidor de crescimento (SRS)
A superfície celular da maioria dos tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos é rica em receptores inibidores de crescimento, e aproximadamente 70%-90% das GEP-NETs expressam múltiplos subtipos de receptores inibidores de crescimento, principalmente receptores tipo 2 e tipo 5. O SRS é o método mais sensível para a identificação de todas as metástases hepáticas GEP-NET, com uma sensibilidade de 81-96% (50%-90% para a angiografia, 55%-70% para a ressonância magnética e 14% para a ultra-sonografia). A sensibilidade do SRS para o diagnóstico de não-insulinomas é de 55%-77% e para o diagnóstico de insulinomas de apenas 25%. o pior prognóstico para os pacientes com SRS negativo está provavelmente relacionado com o facto de este grupo de pacientes não beneficiar de tratamento com inibidores de crescimento e seus análogos.
Embora SRS seja uma técnica de imagem altamente eficaz para o diagnóstico da maioria das GEP-NETs, é influenciada por uma série de factores. Por exemplo, pacientes com doença de Crohn podem também apresentar com expressão de receptor de supressor de crescimento elevado (SSTR). Além disso, algumas GEP-NETs podem ser demasiado pequenas ou podem não expressar níveis suficientes de SSTR para serem detectadas. Outras razões para a não detecção de lesões incluem sinais fracos em áreas de fundo elevado (por exemplo, fígado), problemas técnicos (tempo de varredura demasiado curto), etc.
Tomografia por emissão de pósitrões (PET)
A imagem funcional é uma técnica de imagem relativamente nova baseada na actividade metabólica dos tumores e é frequentemente realizada utilizando uma variedade de substratos radioactivos. Embora 18F-deoxiglicose (FDG)-PET seja uma técnica aceite para a imagiologia de tumores, tem pouco valor para a maioria das GEP-NETs, excepto para tumores agressivos. Recentemente, o uso do marcador 68Ga [(68Ga-DOTA)-D-Phe(1)-Tyr(3)-octreotide] demonstrou ser eficaz na detecção de GEP-NET metastática. estudos clínicos revelaram que o marcador PET 68Ga tem uma taxa de detecção e sensibilidade para NET mais elevada do que SRS.
Endoscopia gastrintestinal
A utilização da endoscopia como exame comum do tracto gastrointestinal está a tornar-se cada vez mais comum e está a ajudar a melhorar a taxa de detecção de redes no tracto gastrointestinal. Embora a endoscopia não possa determinar directamente a NET, pode ser combinada com a biopsia para a detectar no pré-operatório em vez de esperar por testes patológicos pós-operatórios. Mais de metade dos casos GEP-NET identificados no departamento de gastroenterologia do hospital do autor são primeiro detectados por endoscopia, e este grupo de pacientes pode não apresentar os sintomas clínicos típicos.
A microscopia com balão duplo do intestino delgado proporciona uma inspecção visual limitada das lesões do intestino delgado, mas tem a vantagem de identificar a localização da rede do intestino delgado e a origem histológica do tumor por biopsia. Embora a sensibilidade diagnóstica desta técnica seja apenas entre 21% e 52%, tem alguma aplicação na identificação de hemorragias do intestino delgado devido à NET. A endoscopia de cápsulas tem a vantagem de ser indolor e mais segura do que a microscopia do intestino delgado, com a desvantagem de uma localização menos precisa e a impossibilidade de fazer uma biopsia. Portanto, alguns defendem que os pacientes com suspeita de NET no intestino delgado devem primeiro ser submetidos a endoscopia em cápsulas para determinar inicialmente o local da lesão, seguido de microscopia e biopsia do intestino delgado.
Técnicas angiográficas
Embora a angiografia simples tenha sido largamente substituída pela angiografia por ressonância magnética ou angiografia CT 3D, a angiografia selectiva ou super-selectiva ainda é valiosa para determinar o fornecimento de sangue ao tumor, identificando a fonte do fornecimento de sangue e a relação entre o tumor e os vasos adjacentes. Globalmente, a angiografia permite um esboço morfológico mais preciso do tumor ou vasos associados ao tumor e facilita a determinação da abordagem cirúrgica e a ressecção da lesão. A angiografia estimulada selectiva pode ser realizada através da injecção selectiva de pancreatina (suspeita de gastrinoma) ou cálcio (suspeita de insulinoma) numa artéria mesentérica específica, medindo simultaneamente os níveis de gastrina ou insulina em amostras de fígado e sangue venoso periférico. A angiografia selectiva é um teste invasivo, mas é mais valiosa em situações em que outros testes são difíceis de resolver.
O nosso diagnóstico de GEP-NET requer o reconhecimento precoce dos seus sinais clínicos, seguido de testes bioquímicos como o CgA. Em geral, endoscopia, EUS, CT/MRI, SRS e PET-CT são todos testes eficazes, mas a confirmação final do diagnóstico ainda depende da patologia e da imuno-histoquímica.
SRS pode identificar SSTR na superfície das células tumorais e é uma das técnicas mais eficazes para diagnosticar GEP-NET não-funcional. Em conclusão, o diagnóstico da GEP-NET requer uma combinação orgânica de clínica, bioquímica, imagiologia e patologia para se conseguir verdadeiramente uma detecção precoce e melhorar a taxa de diagnóstico.