Os efeitos secundários mais comuns do metotrexato são reacções gastrointestinais tais como estomatite, úlceras labiais, faringite, náuseas, vómitos, gastrite e diarreia, e o uso prolongado do metotrexato pode também resultar na redução dos glóbulos brancos, supressão da medula óssea e mucosite. O metotrexato é um medicamento antitumoral anti-folato, que impede a síntese de células tumorais, inibe o crescimento e a reprodução de células tumorais, reduz a resposta inflamatória causada pela imunidade, e tem também um efeito imunossupressor, pelo que tem um bom efeito terapêutico nas doenças e tumores reumáticos. O metotrexato deve ser tomado uma vez por semana para as doenças reumatológicas e a dose máxima não deve ser superior a quatro comprimidos. Os testes sanguíneos e as funções hepáticas devem ser revistos regularmente para evitar a supressão da medula óssea e infecções graves.