A patogénese das úlceras pépticas é muito complexa e pensa-se frequentemente que as úlceras ocorrem devido a um desequilíbrio entre os factores prejudiciais e os factores defensivos. Já em 1910, Schwartz sugeriu que “não pode haver úlcera sem ácido gástrico”, pelo que o papel do ácido gástrico sempre foi dominante na patogénese das úlceras gástricas. Desde 1982, quando Warren e Marshall isolaram pela primeira vez Helicobacter pylori (Hp) da mucosa gástrica de pacientes com gastrite crónica activa, numerosos estudos demonstraram a estreita relação entre o Hp e as úlceras pépticas, e o papel do Hp na patogénese da doença da úlcera tem desafiado o ácido gástrico, nas famosas palavras de Schwartz A famosa afirmação de Schwartz “nenhuma úlcera sem ácido gástrico” é ainda hoje utilizada, mas à patogénese das úlceras deve ser acrescentado “nenhuma úlcera e nenhuma recorrência de úlcera sem Hp”. A descoberta do Hp foi uma revolução na etiologia e tratamento das úlceras pépticas, permitindo aos médicos curar as úlceras pépticas com terapia antibiótica, e foi por esta grande descoberta que dois académicos australianos, Warren e Marshall, receberam o Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2005. 1) A estreita relação entre o H. pylori e a úlcera péptica (1) Os doentes com úlcera péptica têm uma elevada taxa de detecção do Hp A taxa de infecção pelo Hp é superior a 50% a nível mundial e em algumas regiões subdesenvolvidas a taxa de infecção pelo Hp pode exceder 80%, inquéritos epidemiológicos na China mostram que a taxa de infecção pelo Hp em várias regiões da China é de 40%-90%, com uma média de 59%. O risco de úlcera duodenal em pessoas infectadas com hepatite Hp é mais de 9 vezes superior ao das pessoas não infectadas com hepatite Hp. A maioria dos estudos mostra que mais de 80% ou mesmo 100% dos doentes com úlceras duodenais têm infecção pelo Hp e mais de 60% dos doentes com úlceras gástricas têm infecção pelo Hp, especialmente nos países em desenvolvimento onde a prevalência da infecção pelo Hp é elevada e a taxa de detecção do Hp em doentes com úlceras pépticas é mais elevada. (2) A erradicação do Hp pode acelerar a cicatrização da úlcera e reduzir a recorrência da úlcera Em doentes com úlcera péptica com infecção pelo Hp, a cicatrização da úlcera é atrasada, e a taxa de recorrência anual de doentes com úlcera curados apenas pela terapia convencional de supressão de ácido pode atingir 40% a 80%, enquanto a taxa de recorrência anual de úlcera péptica após a erradicação do Hp é inferior a 5% A infecção pelo Hp é um factor importante na úlcera persistente, e muitos estudos demonstraram que a erradicação do Hp pode acelerar a cicatrização da úlcera persistente. Muitos estudos demonstraram que a erradicação do Hp acelera a cura de úlceras persistentes e reduz a sua elevada taxa de recorrência. Esta é a prova mais forte de que o Hp desempenha um papel na patogénese das úlceras. 2. a patogénese do H. pylori na doença ulcerosa O mecanismo do H. pylori que causa danos na mucosa gastroduodenal é muito complexo, e existem actualmente cinco teorias principais: (1) “Teoria da fuga do telhado”: Goodwin compara a mucosa gástrica inflamada a um telhado com fugas. Como resultado dos danos na mucosa, a mucosa é ainda mais danificada e formam-se úlceras. Após tratamento com medicamentos antiácidos, o ácido estomacal é suprimido e a úlcera cura-se, mas apenas por um curto período de tempo, uma vez que o telhado com fugas não é reparado e o curso natural da doença da úlcera não é alterado. O curso natural das úlceras pépticas tem uma taxa de recorrência de úlceras de >70%. Se o tratamento for dirigido ao Hp associado à inflamação e à úlcera (erradicação do Hp), é menos provável que a úlcera se repita. Portanto, só através da reparação da mucosa, ou seja, a reparação do telhado, se pode obter uma protecção a longo prazo contra a chuva, ou seja, uma cura para a doença da úlcera. (2) A “teoria relacionada com a gastrina”: Levi propõe que a urease secretada por Hp pode hidrolisar ureia para produzir amoníaco, e a nuvem de amoníaco formada em torno de Hp pode aumentar o pH do seio gástrico, o que provoca um aumento da secreção de gastrina e, portanto, um aumento da secreção de ácido gástrico, que desempenha um papel importante na formação de úlceras duodenais. (3) Teoria da metaplasia epitelial gástrica: Hp causa danos na mucosa e leva à formação de úlceras duodenais através da colonização do epitélio da metaplasia gástrica no duodeno. A metaplasia epitelial gástrica no duodeno é um pré-requisito para a colonização do Hp e formação de úlceras, e as toxinas e enzimas destrutivas libertadas pelo Hp e a resposta imunitária que este estimula levam ao desenvolvimento da inflamação duodenal. As úlceras desenvolvem-se como resultado da tolerância reduzida da mucosa inflamada ao ataque por outros factores ulcerogénicos, ou a própria inflamação severa leva à produção de úlceras. No duodeno, Hp coloniza apenas os sítios de metaplasia epitelial gástrica, o que é uma forte evidência para esta teoria. (4) Teoria da lavagem do mediador: ficou demonstrado que a infecção por Hp leva à libertação de vários mediadores inflamatórios, incluindo toxina vacuolar, acetaldeído, factor de activação de plaquetas, interleucinas, etc. Estes mediadores inflamatórios são lavados para o duodeno durante o esvaziamento gástrico e causam danos na mucosa duodenal. Juntamente com o facto de o Hp poder colonizar a mucosa duodenal com metaplasia epitelial gástrica, isto explica a presença do Hp principalmente no seio gástrico, mas pode levar ao desenvolvimento de úlceras duodenais. (5) Teoria dos danos imunitários: o Hp causa úlceras através de mecanismos imunitários. Esta teoria sugere que os danos da mucosa são o resultado de uma resposta imunitária sustentada desencadeada pela incapacidade de erradicar o Hp, o que pode levar a uma série de respostas imunitárias de respostas inflamatórias agudas à imunidade humoral e celular, e levar ao desenvolvimento de danos da mucosa. A descoberta do Hp foi agora bem documentada como uma grande mudança na patogénese das úlceras pépticas, e por isso a estratégia de tratamento mudou significativamente com a mudança na patogénese das úlceras pépticas. A actual estratégia de tratamento da úlcera péptica deve ser tripla: supressão do ácido gástrico; erradicação do Hp; e protecção da mucosa gástrica. Estes três princípios devem ser seguidos a fim de se conseguir uma cura para as úlceras. 4. indicações para o tratamento de erradicação do H. pylori (1) Opinião consensual na Conferência de Tongcheng 2003 na China: esta conferência enumerou as úlceras pépticas Hp-positivas (activas ou inactivas, com ou sem complicações), cancro gástrico pós-operatório precoce, linfoma do tecido linfóide associado à mucosa gástrica, e gastrite crónica com anomalias significativas como tratamento obrigatório. (2) Opinião consensual da Conferência Europeia de Florença 2005: Esta conferência alargou as indicações para a erradicação do Hp, e para além das indicações listadas na opinião consensual acima referida da Conferência de Tongcheng na China, incluiu as seguintes indicações com um nível de recomendação A, ou seja, dispepsia nãoulcerosa Hp-positiva, os doentes com aspirina a longo prazo devem ser testados e erradicados para o Hp se estiverem a sangrar, a erradicação do Hp pode parar a progressão da gastrite atrófica A erradicação do Hp pode parar a progressão da gastrite atrófica e potencialmente reduzir a atrofia, a erradicação do Hp pode prevenir lesões pré-cancerosas da mucosa gástrica. Embora haja numerosas opções de tratamento disponíveis para a infecção pelo Hp, poucas são verdadeiramente eficazes, têm poucos efeitos secundários, e têm um preço adequado. Há três principais regimes de tratamento de primeira linha recomendados, nomeadamente uma combinação tripla de bismuto, PPI (inibidor da bomba de prótons) ou RBC (citrato de ranitidina bismuto) mais dois antibióticos. A combinação tripla de PPI e dois antibióticos é a combinação de medicamentos mais eficaz com ampla aplicação clínica nos últimos anos. O poderoso efeito supressor de ácido de PPI aumenta o valor do pH no estômago e aumenta o efeito dos antibióticos; a PPI tem aumentado a actividade no ambiente ácido e pode penetrar no muco e ligar-se à urease superficial, inibindo a actividade da urease e conseguindo o efeito de inibição e erradicação do Hp; actualmente, os PPIs mais utilizados são omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, etc. Além disso, muitos estudos demonstraram que a terapia tripla de hemácias é superior à terapia tripla de PPI no tratamento de estirpes de Hp resistentes a drogas. Os principais antibióticos actualmente em uso incluem amoxicilina, claritromicina, metronidazol, furazolidona e tetraciclina. Devido ao problema crescente da resistência do Hp aos antibióticos, especialmente a resistência do Hp ao metronidazol que se aproxima dos 80% na China, a maioria dos estudos sugere que uma terapia tripla de PPI combinada com amoxicilina e claritromicina (dose padrão de PPI, amoxicilina 1000mg, claritromicina 250-500mg, duas vezes por dia durante 7-14 dias) deve ser o regime de tratamento preferido. Alternativamente, a RBC (350mg duas vezes por dia)/PPI combinada com furazolidona (100mg 2-3 vezes por dia) e amoxicilina/claritromicina pode ser considerada para reduzir o custo do tratamento. Em pacientes que falham a terapia de primeira linha e entram no tratamento de segunda linha, tanto o PPI como o bismuto podem, até certo ponto, ultrapassar a resistência primária ao Hp e evitar o desenvolvimento de resistência secundária, daí que a terapia quádrupla de PPI combinada com o bismuto seja utilizada como terapia de segunda linha ou terapêutica correctiva no consenso nacional e regional sobre o Hp. A infecção pelo Hp desempenha um papel importante na patogénese das úlceras pépticas, mas algumas úlceras pépticas não estão associadas à infecção pelo Hp, e estas úlceras podem estar associadas à perturbação da barreira da mucosa gástrica devido ao uso prolongado de drogas como a aspirina/NSAID, ambas importantes agentes causadores independentes de úlceras pépticas, e a infecção pelo Hp, enquanto algumas úlceras se desenvolvem sem qualquer uma destas causas. Além disso, algumas úlceras não estão associadas a nenhuma destas causas. A incidência da infecção pelo Hp começou a diminuir nos países e regiões desenvolvidas à medida que a investigação do Hp e a terapia de erradicação do Hp em doentes com úlcera péptica se tornaram mais generalizadas. A incidência está a aumentar. Por exemplo, num estudo de 2260 pacientes, foram encontradas úlceras associadas ao Hp em 53% de 271 úlceras duodenais, úlceras associadas ao AINE em 10%, úlceras não associadas ao Hp em 29% e co-infecção com Hp e AINEs em 8% dos pacientes. Portanto, antes de decidir tratar um doente para a erradicação do Hp, é importante confirmar a presença da infecção pelo Hp e determinar a estratégia de tratamento com base na causa da úlcera péptica do doente, em vez de dar cegamente ao doente a antibioticoterapia.