Desde a primeira aplicação bem sucedida do debulking da ovariectomia pelo Dr. Beatson no Reino Unido em 1893 para tratar cancro da mama avançado, foram desenvolvidos mais de 100 anos de terapia endócrina para o cancro da mama e temos muitas opções para o tratamento endócrino do cancro da mama, tais como o debulking da ovariectomia, o debulking do fármaco norelide, o acetonide de triamcinolona (TAM), as progestinas, os inibidores da aromatase e o fluvisetron.
Especialmente nos últimos anos, com o desenvolvimento bem sucedido dos inibidores de aromatase de terceira geração (IAs) anastrozol, letrozol e isestano, e a conclusão de vários estudos clínicos prospectivos e controlados de inibidores de aromatase de terceira geração com triamcinolona, os inibidores de aromatase de terceira geração estão a tornar-se cada vez mais uma opção de tratamento importante para doentes com cancro da mama com receptores hormonais positivos. No entanto, na prática clínica, os clínicos são frequentemente confrontados com confusão sobre como interpretar cientificamente a literatura e como aplicar racionalmente os resultados dos estudos clínicos. Na prática clínica do cancro da mama, sempre aderimos ao conceito científico de “terapia adjuvante segue os artigos de outras pessoas e a terapia de salvamento segue a própria eficácia”, a fim de alcançar o objectivo principal de “maximizar o benefício do paciente”.
I. Terapia endócrina adjuvante para o cancro da mama na fase inicial
”O tratamento adjuvante segue os artigos de outras pessoas” significa que, uma vez que o tratamento adjuvante é administrado após a remoção cirúrgica do tumor visível, não é possível avaliar a eficácia clínica com base na dimensão da lesão específica. Os médicos só podem seleccionar regimes adjuvantes com base nos resultados de estudos prospectivos e controlados aleatorizados relevantes que tenham sido concluídos, ou seja, seguindo as provas da medicina baseada em provas na determinação da nossa terapia adjuvante. Os principais medicamentos actualmente disponíveis para a terapia endócrina adjuvante do cancro da mama são o TAM e as IAs de terceira geração.
1. TAM
Em pacientes pré-menopausais com cancro da mama pós-operatório precoce, o TAM é quase a única opção se a remoção ou supressão da função ovárica não for realizada. Contudo, relativamente ao período de tempo em que a TAM deve ser aplicada, os resultados do estudo NSABP B14 mostraram que o prolongamento da TAM para 10 anos em doentes com cancro da mama com gânglios linfáticos negativos não mostrou uma vantagem na sobrevivência sem doença e na sobrevivência global em comparação com a toma do medicamento durante 5 anos, mas também levou a um aumento da incidência de cancro endometrial, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares. No entanto, os resultados do novo ensaio ATLAS mostram resultados diferentes.
Os resultados do estudo de 10 anos constataram que a taxa de recorrência no grupo TAM de 10 anos era significativamente inferior à do grupo de controlo, independentemente de ER(+) ou desconhecida, idade, ou da presença de metástases linfonodais. O estudo também descobriu que esta vantagem persistiu entre 5-9 anos e 10-14 anos após a TAM. Embora a diferença na mortalidade entre os dois grupos não fosse significativa, o grupo TAM de 10 anos teve uma taxa de mortalidade mais baixa. Os resultados deste estudo ainda não foram conclusivos, mas pelo menos sugerem-nos que o TAM prolongado pode ainda ser uma opção de tratamento para pacientes com metástases linfonodais.
2. IA de terceira geração
Para opções de terapia endócrina adjuvante em doentes com cancro da mama pós-menopausa, as IAs de terceira geração tornaram-se uma opção de tratamento importante, mas existem múltiplas opções em termos de timing da sua aplicação para se adequarem a diferentes populações de doentes, e estas recomendações foram incluídas na edição de 2008 das Directrizes para o Tratamento do Cancro da Mama do NCCN, uma vez que todas elas são apoiadas por medicina baseada em provas. Podem ser divididas nas três modalidades seguintes.
(1) Aplicação de IAs desde o início, por um total de 5 anos. Esta recomendação deriva das conclusões do julgamento ATAC, BIG-198. Os últimos resultados ATAC com 100 meses de seguimento mostraram que o anastrozol melhorou a sobrevivência sem doenças em 4,8% em relação ao TAM, enquanto os resultados BIG-198 com 51 meses de seguimento também mostraram uma vantagem de sobrevivência sem doenças de 2,9% do letrozol em relação ao TAM. No entanto, nem o anastrozol nem o letrozol mostraram uma sobrevivência global superior à do TAM em qualquer destes estudos.
Por conseguinte, acreditamos que uma vez que os IAs têm efeitos tóxicos diferentes dos do TAM, a escolha deve ser feita após uma pesagem minuciosa do estado de cada paciente e do seu estado organismático. Para pacientes de baixo risco e de risco intermédio, o TAM ainda pode ser uma opção de tratamento se o paciente tiver doenças com efeitos secundários relacionados com a IA, tais como osteoporose e osteoartrose, uma vez que o benefício absoluto das IAs não é significativo.
(2) Mudar para IAs durante 3 a 2 anos após 2 a 3 anos de aplicação de acetonida de triamcinolona. Os estudos clínicos actuais que apoiam a recomendação acima referida incluem o ensaio IES031 de mudança para isento de anastrozol, o ensaio ITA de mudança para anastrozol e o ensaio ARNO95.
(3) Trocar e prolongar a aplicação de IAs por 5 anos após 5 anos de acetonida de triamcinolona. Os ensaios clínicos actuais que apoiam a comutação e a extensão da aplicação de IAs após 5 anos de TAM incluem o ensaio MA17, que apoia a comutação e a extensão da aplicação do letrozol por mais 5 anos, e o ensaio NSABP B33, que apoia a comutação e a extensão da aplicação do isestano por mais 5 anos. Isto tem em conta duas populações de doentes, uma das quais são doentes que estão actualmente a tomar TAM há 2-3 anos ou que estão na TAM há 5 anos. A segunda é que o paciente já entrou na perimenopausa e após 2-3 anos de TAM, é provável que o paciente entre na menopausa e seria lógico mudar para IAs nesse momento. Quanto a qual dos três inibidores de aromatase de terceira geração é melhor, há falta de resultados de estudos comparativos controlados aleatórios. O ensaio MA27 de anastrozol versus isento de anastrozol em curso e o ensaio FACE de anastrozol versus letrozol darão as respostas esperadas.
II. estratégias de tratamento endócrino para o cancro da mama metastásico avançado e recorrente
O conceito de “terapia de alívio baseada na avaliação da eficácia clínica” tem sido sempre a nossa abordagem à prática clínica no cancro da mama avançado. Uma vez que a existência objectiva de lesões tumorais nos fornece as condições para avaliar com precisão a eficácia do tratamento, nenhum resultado de ensaio pode ultrapassar a evidência de uma eficácia realista. O princípio orientador para o desenvolvimento e modificação de protocolos é “nenhuma mudança nas prescrições se elas funcionam, mudam se não funcionam”. Acreditamos que existem apenas três situações em que uma mudança no regime de tratamento pode ser considerada para a terapia endócrina de resgate. Primeiro, progressão do tumor; segundo, toxicidade intolerável das drogas; e terceiro, situação financeira insustentável.
As terapias endócrinas actualmente recomendadas para a terapia de resgate em doentes com cancro da mama avançado incluem
(1) Os antagonistas dos receptores de estrogénio triamcinolona acetonida e toremifeno.
(2) Os inibidores não esteróides da aromatase anastrozol e letrozol.
(3) Activadores de aromatase esteroidais, isento de anestesia.
(4) O modulador de receptor de estrogénio fulvestrante
(5) Progestinas como o megestrol e o megestrol
(6) Outras drogas: fluorometolona, propionato de testosterona. De acordo com as últimas directrizes NCCN 2008, os seguintes princípios da terapia endócrina são recomendados para o cancro da mama metastásico avançado e recorrente. Foram também relatados vários estudos sobre a eficácia comparativa entre estes agentes da terapia endócrina. Taxas de benefícios clínicos de primeira linha para o anastrozol
56,2-59% para o anastrozol, 50% para o letrozol, 67% para o isento de anastrozol e 38-55,5% para o acetonido de triamcinolona.
I. ER/PR positivo apenas com metástases ósseas/tecidos moles ou metástases viscerais assintomáticas
Para pacientes que tenham recebido terapia anti-estrogénica adjuvante no prazo de um ano, podem ser escolhidas IAs, progesterona ou outros agentes endócrinos até que o tumor progrida ou ocorra uma toxicidade intolerável. Se o tumor progredir mais e tiver recebido três regimes de alívio endócrino e já não for clinicamente benéfico ou desenvolver metástases viscerais sintomáticas, pode ser considerada uma mudança para quimioterapia sistémica, por um lado, e um ensaio clínico de uma nova terapia endócrina, por outro.
2. para doentes que não tenham recebido anteriormente terapia anti-estrogénica adjuvante ou para os quais a terapia anti-estrogénica adjuvante tenha estado disponível durante mais de um ano. Se o doente for pós-menopausa, as IAs ou medicamentos anti-estrogénio podem ser considerados; se o doente não for pós-menopausa, a ooforectomia bilateral ou supressão da função ovariana deve ser realizada primeiro, seguida de IAs ou terapia anti-estrogénica de acordo com os princípios pós-menopausa. Se o tumor continuar a progredir e tiver recebido três regimes de alívio endócrino e já não for clinicamente benéfico ou desenvolver metástases viscerais com sintomas, pode ser considerada, por um lado, a mudança para quimioterapia sistémica e, por outro, um novo ensaio clínico de terapia endócrina.
II. ER/PR negativa ou endócrina resistente
Os doentes que são receptores hormonais negativos, ou positivos mas resistentes à terapia endócrina, também podem ser considerados para estudos clínicos de terapia endócrina se tiverem apenas osso ou tecido mole ou metástases viscerais assintomáticas. No nosso curso clínico, escolhemos frequentemente a classe de progestina para 1-2 meses de terapia de alívio em pacientes que são receptores hormonais negativos, ineficazes com tratamento quimioterápico ou incapazes de tolerar a toxicidade da quimioterapia.
Isto porque o tratamento estritamente controlado com progestinas é viável nos casos em que o paciente falhou outros tratamentos ou não consegue continuar o tratamento. Mesmo que o apetite melhore e os efeitos de aumento de peso das progestinas sejam ineficazes, elas podem melhorar o organismo do paciente e proporcionar condições para o tratamento posterior. Além disso, para pacientes com metástases recorrentes ou estádio IV com metástases ósseas, os bisfosfonatos devem ser o tratamento básico habitual.
III. definição de menopausa
Como os inibidores de aromatase (IAs) de terceira geração anastrozol, letrozol e isestano, o pré-requisito para a sua aplicação deve ser a menopausa ou a supressão completa da função ovárica. Contudo, os actuais critérios para definir a menopausa são de certa forma imperfeitos As recomendações da Directriz NCCN de 2008 sobre os critérios para a menopausa ainda diferem da versão de 2007 da definição.
Os detalhes são os seguintes.
1. ooforectomia bilateral.
2. idade ≥ 60 anos.
3. se a idade 20 pmol/L e gonadotropinas forem normais, recomenda-se a escolha de triamcinolona, ou triamcinolona combinada com o depósito de funções ovarianas, ou IAs combinada com o depósito de funções ovarianas.