Terapia endócrina para o cancro da mama
A terapia endócrina para o cancro da mama tem sido utilizada há mais de 100 anos, muito mais tempo do que a quimioterapia, tendo Beatson relatado pela primeira vez no Lancet em 1896 que a remoção dos ovários poderia fazer regredir o cancro da mama. A introdução de acetonida de triamcinolona nos anos 70 foi um novo marco no tratamento do cancro da mama com medicamentos endócrinos, e a introdução de inibidores de aromatase de terceira geração nos anos 90 deu início a uma nova era de tratamento endócrino do cancro da mama.
Vantagens: facilidade de administração, poucos efeitos adversos e eficácia duradoura.
Métodos.
Cirurgia: Existem três tipos de cirurgia tradicional: ooforectomia, adrenalectomia e ressecção pituitária. Nos últimos anos, os outros dois são raramente utilizados, excepto para a ooforectomia.
Vantagens e desvantagens da ooforectomia.
Vantagens: é possível obter uma redução imediata dos níveis de estrogénio, com uma taxa efectiva de 76% em casos positivos de ER, e é utilizado em doentes pré-menopausa.
Desvantagens: menopausa irreversível em 1/3 dos casos ineficazes pré-menopausa.
A radioterapia em vez da ooforectomia é lenta a funcionar e por vezes pode ser suprimida de forma incompleta.
2. terapia medicamentosa: anti-estrogénio, inibidores da aromatase (IA), análogos de hormonas luteinizantes (LHRHa), análogos de estrogénio/androgénio e progesterona.
Três drogas são destacadas: TAM, AI e Zoladex.
(1) TAM, que se liga ao receptor de estrogénio (ER) e bloqueia a acção do estrogénio sobre o receptor. Pode ser utilizado para o tratamento paliativo do cancro da mama metastásico recorrente, terapia adjuvante pós-operatória e prevenção do cancro da mama em mulheres saudáveis em alto risco.
(2) A IA, ao inibir a actividade da aromatase, bloqueia a conversão de androstenediona e testosterona em estrogénio através da aromatização em tecidos que não o ovário, para inibir o crescimento de células cancerosas da mama e tratar tumores.
a. Medicamentos não esteróides: aminoglutetimida de primeira geração (AG), fadrozole de segunda geração, anastrozole de terceira geração e letrozole. Mecanismo de acção: inibição reversível da actividade enzimática através da ligação ao átomo de ferro em hemoglobina ferrosa e corrida ao local activo da aromatase com substratos endógenos.
b. Esteróides: testosterona na primeira geração, formestano na segunda geração e isento de esteróides na terceira geração. Mecanismo de acção: estruturalmente semelhantes aos substratos de acção endógena da aromatase, androstenediona e testosterona, podem competir como pseudo-substratos para ocupar o local activo da enzima e ligar-se irreversivelmente a ela sob a forma de ligações covalentes, formando intermediários que causam inactivação permanente da enzima e assim inibir a síntese de estrogénio.
(3) Zoladex: actua através de feedback negativo sobre o hipotálamo para inibir a produção de hormona libertadora de gonadotropina (GnRH/LH-RH); também compete com receptores de GnRH ou receptores de LH-RH nas membranas das células pituitárias para evitar que a glândula pituitária produza FSH e LH, reduzindo assim a produção de estrogénios pelos ovários. Pode ser utilizado em vez da ooforectomia para o tratamento do cancro da mama metastático recorrente pré-menopausa.
Consenso básico sobre a utilização de acetonida de triamcinolona no tratamento adjuvante do cancro da mama.
(1) O factor determinante para a terapia endócrina adjuvante é o estado do receptor hormonal, com os melhores resultados para a positividade das ER.
(2) A duração apropriada da dosagem é de 5 anos.
(3) A eficácia não está fortemente relacionada com a idade.
(4) O acetonido de triamcinolona reduz a incidência de cancro contralateral da mama mas aumenta significativamente o risco de cancro endometrial.
(5), A adição de acetonida de triamcinolona após quimioterapia em pacientes com ER positivo é mais eficaz do que a quimioterapia por si só e o acetonida de triamcinolona por si só.
(6), o acetonido sequencial de triamcinolona após a quimioterapia é mais eficaz.
Resultados recentes da investigação da terceira geração de IA
Ensaio ATAC – terapia endócrina adjuvante
MÉTODO: Um total de 9.366 casos foram registados para comparar a eficácia do anastrozol com o TAM para o tratamento adjuvante do cancro da mama com um seguimento de 68 meses (tempo médio).
RESULTADOS: O grupo dos anastrozóis prolongou significativamente a sobrevivência sem doenças (P=0,01) e o tempo de recorrência (P=0,05), e reduziu significativamente as metástases distantes (P=0,O4) e a incidência de cancro da mama contralateral (P=0,O1), o
MA17 – Acompanhamento de terapia intensiva adjuvante para o cancro da mama precoce
Métodos: 5187 mulheres com cancro da mama pós-menopausa precoce foram inscritas, todas as pacientes tinham completado 5 anos de TAM antes da inscrição e foram aleatorizadas para 2 grupos após a inscrição, o grupo placebo e o grupo letrozol. O tempo médio de seguimento foi de 2 e 5 anos.
RESULTADOS: O número de cancros mamários incidentes nos dois grupos foi de 75 e 132, respectivamente, com taxas de sobrevivência de 4 anos de 93% e 87%, respectivamente (p < 0,01). Este resultado sugere que 5 anos de tratamento padrão TAM seguido por 5 anos de letrozol podem melhorar ainda mais os resultados.
Ensaio BIG1-98 – Terapia adjuvante para o cancro da mama pós-menopausa precoce
Métodos: 8028 doentes foram inscritos e aleatorizados em 4 grupos: Grupo 1 TAM, Grupo 2 letrozol, Grupo 3 TAM durante 2 anos seguido de letrozol durante 3 anos e Grupo 4 letrozol durante 2 anos seguido de TAM durante 3 anos. Acompanhamento de 26 meses.
Resultados: O risco de sobrevivência sem doenças foi 19% mais baixo no grupo dos letrozóis do que no grupo do TAM.
IES 031 ensaio
MÉTODOS: 4742 pacientes foram inscritos, começando com o TAM durante 2-3 anos após a cirurgia e aleatorizados em 2 grupos, um grupo (2362) foi mudado para isento e o outro grupo (2380) continuou com o TAM durante 2-3 anos. O período de acompanhamento foi de 30 e 6 meses.
Resultados: O número de eventos nos grupos exemestane e TAM foi 183, 266. As taxas de sobrevivência sem tumores nos dois grupos foram de 91, 5%, 86, 8% respectivamente. A diferença na sobrevivência global não foi significativa. O risco de recorrência do cancro da mama para as pacientes 3 anos após a aleatorização foi reduzido em 32% no grupo isento.
Estudo P025 – Tratamento de primeira linha do cancro da mama pós-menopausa avançado
MÉTODOS: 916 pacientes com cancro da mama pós-menopausa avançado foram inscritos com um período médio de seguimento de 32 meses, tendo Flon como grupo de ensaio e TAM como controlo.
RESULTADOS: A eficácia clínica do Flon foi significativamente melhor que a do TAM com um TTP de 9,4 versus 6,0 e uma mediana de sobrevivência de 34 versus 30 meses. A sobrevivência dos pacientes que não foram atravessados foi encontrada como sendo de 35 contra 20 meses de sobrevivência mediana.
Estudo P024 – terapia neo-neo-adjuvante
MÉTODOS: 337 pacientes foram aleatorizados numa proporção de 1:1 para os grupos de letrozole e triamcinolona e tratados durante 4 meses.
RESULTADOS: O grupo do letrozol foi significativamente melhor que o grupo da triamcinolona em todos os casos.
Estratégia de tratamento endócrino para o cancro da mama metastásico avançado e recorrente
(1) A primeira escolha de terapia endócrina de primeira linha é a IA de terceira geração, incluindo anastrozol, letrozol e isestano, que é mais eficaz do que o TAM.
(2) Tratamento de segunda linha para o cancro da mama metastásico recorrente que falhou a terapia com triamcinolona.
(3), a IA de terceira geração é mais eficaz do que o megestrol.
(4), a quimioterapia pode ser preferida antes da menopausa, e se a quimioterapia falhar, pode ser utilizado o debulking farmacológico dos ovários combinado com a IA.
Terapia endócrina adjuvante após cirurgia para cancro da mama em fase inicial
Pacientes com receptores hormonais positivos pós-menopausa
(1), Anastrozole ou Letrozole 5 anos após a cirurgia.
(2), 2-3 anos de TAM seguidos de 2-3 anos de isenção sequencial ou anastrozol.
(3), 5 anos de triamcinolona seguidos de 5 anos de uso intensivo de letrozol.
(4), Os doentes que não podem tolerar a terapia AI por várias razões ainda estão disponíveis durante 5 anos com TAM.
Pacientes com receptores hormonais pré-menopausais positivos
(1), Começar com TAM durante 2-3 anos e mudar para IA se entrar na pós-menopausa.
(2), Se o TAM ainda não estiver na menopausa após 2-3 anos, o TAM pode ser continuado durante 5 anos, e se entrar na menopausa após 5 anos, seguir com 5 anos de trimetoprim como tratamento intensivo.
(3) Para alguns doentes pré-menopausais que não são adequados para o tratamento TAM ou têm um risco elevado de recorrência e factores de metástase, a IA pode ser considerada como uma terapia adjuvante após o descascamento ovariano.
Questões a assinalar na terapia endócrina para o cancro da mama
A definição de menopausa está claramente definida nas directrizes de 2006 da NCCN. (1) Ooforectomia bilateral anterior. (2) Idade ≥ 60 anos. (3) Se o doente tiver ≥60 anos de idade, as duas condições seguintes devem estar presentes para definir a menopausa: a, amenorreia durante 12 meses sem quimioterapia, TAM, tratamento com toremifeno ou intervenção de supressão ovariana; b, os níveis de FSH e estrogénio estão na faixa da menopausa. (4) Se um doente desenvolver amenorreia enquanto estiver em TAM ou toremifeno e tiver ≥ 60 anos de idade, a amenorreia só pode ser definida se os níveis de FSH e estrogénio estiverem na faixa da menopausa.
2. o papel do Her-2 na escolha da terapia endócrina. o seu estatuto de expressão para orientar a escolha da terapia endócrina está actualmente a ser explorado. Os resultados de dois estudos randomizados controlados de terapia neoadjuvante sugerem que a IA resulta em taxas de remissão clínica mais elevadas do que a TAM em doentes pós-menopausa com sobreexpressão Her-2 em doentes com receptores hormonais positivos, mas o tamanho relativamente pequeno das amostras destes dois estudos afecta a persuasão das conclusões. O painel salientou também que muitos clínicos ainda preferem a IA para os doentes pós-menopausa com Her-2 em excesso de expressão.
3. a duração razoável da terapia com AI-assistência. Não é claro se a utilização de IA durante mais de 5 anos pode resultar num maior benefício para o paciente. Encorajantemente, foram propostos dois ensaios para avaliar a duração do tratamento com IA. dois estudos controlados aleatorizados, NSABPB33 (isento) e MA-17 (letrozol), continuarão o medicamento durante 11-15 anos após a IA ter sido continuada durante 6-10 anos e serão comparados com placebo para avaliar a duração razoável do uso de IA adjuvante.
4. a IA não deve ser utilizada em doentes com cancro da mama receptor-negativo. não foram relatados estudos sobre o tratamento adjuvante de doentes com cancro da mama pós-menopausa com doença receptor-negativa hormonal. O grupo acredita que existem resultados falso-negativos devido a diferenças nas técnicas de teste de receptores hormonais entre unidades de teste.
5. TAM e megestrol continuam a ser opções importantes para a terapia endócrina. Embora o alívio de primeira linha ou mesmo a terapia adjuvante pós-operatória tenha sido utilizada mais cedo na fase de tratamento da IA, não resolve o problema da recorrência e metástase do cancro da mama, e o TAM ou megestrol ainda é a primeira escolha após o fracasso do tratamento.
6. fazer primeiro uma verificação da densidade óssea para pacientes com IA a longo prazo. Para pacientes com IA a longo prazo, com ou sem adição de ácido zoledrónico, 500-1000 mg/d, 400-800 IU/d de vitamina D, deve ser recomendada uma actividade física apropriada e conselhos sobre os perigos do fumo. Os doentes devem também ser submetidos a exames de rotina se tiverem 65 anos, tiverem um historial de fracturas, tiverem perdido mais de 2 cm de altura, tiverem perdido recentemente mais de 5% do seu peso corporal, tiverem um doente com fracturas na família imediata de 1º grau, tiverem menarca tardia, menopausa precoce, tiverem uma baixa ingestão de cálcio, forem deficientes em vitamina D, fumarem, tiverem uma ingestão excessiva de álcool, e raramente forem activos em geral.
Há ainda muitas questões por responder
1) A medicação adjuvante sequencial após a primeira linha de IA ou TAM é a opção mais eficaz? Se os dois medicamentos forem sequenciais, quando é a melhor altura para mudar de TAM para AI.
2. conhecemos os efeitos tóxicos a longo prazo da IA? Existem formas de os abordar?
3. quais os pacientes que mais beneficiarão da terapia da IA? Como fazemos o rastreio da população em benefício?
4. quais são os pacientes que correm maior risco de toxicidade dos medicamentos com terapia de IA adjuvante?
5) Qual é um período de tempo razoável para a terapia adjuvante da IA?
6. pode a IA adjuvante fase III ser utilizada de forma intercambiável e quais são as diferenças de toxicidade entre elas?