Visão geral
一种主要影响肝和大脑的遗传疾病所引起的精神障碍
主要表现为情感障碍和行为异常，少数病人可有各种幻觉、妄想
遗传基因缺陷导致铜蓄积引起肝硬化、脑内豆状核变性，产生精神障碍
治疗需通过药物、手术等方式促进铜的代谢，同时对症治疗精神症状
Definição
A hepatomegalia é uma doença autossómica recessiva que causa perturbações hepáticas, renais, ósseas e articulares, oculares e neurológicas devido a uma perturbação do metabolismo do cobre no organismo.
As perturbações psiquiátricas associadas à hepatomegalia são um tipo importante de lesão neurológica causada pela hepatomegalia.
Os doentes apresentam principalmente perturbações emocionais e anomalias comportamentais, tais como apatia, depressão, euforia, excitabilidade e agitação, movimentos infantis ou bizarros, comportamentos agressivos, vida preguiçosa, etc., e alguns deles podem ter uma variedade de alucinações, delírios e alterações da personalidade, etc. [1].
Patogénese
A prevalência mundial de hepatomegalia é de 1/2600 a 1/30.000 [1].
A hepatomegalia está associada a perturbações psiquiátricas em 30% a 90% dos doentes, e 20% a 25% dos doentes com hepatomegalia têm perturbações psiquiátricas como primeiro sintoma [2].
A idade de início da hepatomegalia tende a situar-se entre os 5 e os 35 anos, sendo os homens ligeiramente mais comuns do que as mulheres, e a idade média dos que começam com sintomas hepáticos é de 11 anos, e a idade média dos que começam com sintomas neurológicos é de 19 anos [3].
Causas
Causas
A hepatomegalia, também conhecida como doença de Wilson, é uma doença autossómica recessiva do metabolismo do cobre.
A patogénese específica da hepatomegalia ainda não está completamente esclarecida, podendo estar relacionada com a excreção deficiente de cobre no organismo e com a acumulação excessiva de cobre em vários órgãos causada por mutações no gene ATP7B do doente [4].
O cobre obtido dos alimentos é muito superior às necessidades fisiológicas do corpo humano e o excesso de cobre é normalmente metabolizado e excretado através de uma substância chamada proteína azul de cobre sintetizada pelo fígado.
No entanto, nesta doença, a mutação do gene ATP7B pode causar um obstáculo à síntese da proteína azul de cobre, o que faz com que o excesso de cobre não possa ser excretado do corpo e se deposite em muitos locais do corpo, especialmente no fígado, no núcleo cerebral dos nervos (o mais importante é o núcleo pulposo).
O cobre depositado produzirá um certo grau de toxicidade tecidular, desencadeando anomalias nas funções hepáticas e cerebrais, que se manifestam tipicamente como anomalias da função hepática, cirrose, movimentos involuntários das mãos e dos pés, caretas, salivação, vários sintomas psiquiátricos e marcha instável [5].
Grupos de alto risco
Pessoas com familiares com hepatomegalia (história familiar).
Sintomas
Principais sintomas
Perturbações psiquiátricas
Alguns doentes apresentam perturbações mentais como a primeira manifestação da doença. No entanto, por vezes é mais tarde do que após os sintomas hepáticos e neurológicos.
No entanto, a manifestação de perturbações mentais varia muito em cada indivíduo.
Nos doentes adolescentes, as anomalias mentais e comportamentais podem manifestar-se por uma diminuição da capacidade de aprendizagem, perda de memória, incapacidade de concentração, alterações de personalidade, alterações de humor, choro e riso, irritabilidade e desejos e impulsos anormalmente fortes de ter relações sexuais.
Nos doentes mais velhos podem ocorrer paranóias, delírios, manifestações semelhantes à esquizofrenia e sintomas depressivos, e até comportamentos suicidas.
A apatia, as alucinações, a afasia, a demência e outros sintomas podem aparecer na fase tardia.
Outros sintomas
Para além das perturbações mentais, a hepatomegalia pode também apresentar sintomas neurológicos, lesões hepáticas e outras lesões sistémicas.
Sintomas neurológicos
Os sintomas extrapiramidais são predominantes, incluindo distonia, tremor, rigidez dos membros e bradicinésia.
Distonia
常表现为四肢、躯干甚至全身的剧烈而不随意的扭转和姿势异常，晚期常发生肢体严重挛缩。
口面也会受累，表现为说话含糊不清、吞咽困难和流口水等。
也可能出现手指像弹钢琴样或挤牛奶的动作，挤眉弄眼，做鬼脸，上下肢的翻转扭动等舞蹈样动作、手足徐动症表现。
Tremor
最常见的是双上肢幅度较大的不自主抖动。
严重者可出现“扑翼样震颤”，即当患者向两侧平伸上肢时，腕关节不自主地突然屈曲和突然伸直交替出现，看起来像小鸟的翅膀在扇动。
Rigidez dos membros e bradicinesia: rigidez dos membros, movimentos lentos ou reduzidos, dificuldade em escrever e escrita demasiado pequena.
Lesões hepáticas
Pode ocorrer amarelecimento inexplicável da pele e das escleróticas (iterícia), falta de apetite, náuseas, fadiga, depressão, distensão abdominal e inchaço generalizado.
Danos noutros sistemas
A acumulação de iões de cobre noutros sistemas também revela danos funcionais correspondentes, tais como danos nos rins, osteoartropatia, danos no miocárdio, miopatia, etc.
As mulheres jovens podem sofrer de perturbações menstruais, infertilidade e abortos espontâneos repetidos.
Consulta
Departamento de Medicina
Neurologia
Quando se verificam sintomas como tremores, torções e anomalias posturais dos membros, acompanhados de apatia, depressão, euforia, alucinações, delírios, alterações de personalidade, etc., recomenda-se a consulta atempada do Departamento de Neurologia.
Pediatria
Os bebés, as crianças e os adolescentes com início de sintomas podem consultar o Serviço de Pediatria.
Psiquiatria
Os doentes com sintomas psiquiátricos, tais como apatia, depressão, euforia, agitação, movimentos infantis, alucinações, delírios, alterações de personalidade, etc., podem consultar o serviço de psiquiatria.
Cirurgia hepatobiliar
Os doentes com uma causa evidente de doença que exija tratamento cirúrgico podem consultar o serviço de cirurgia hepatobiliar.
Preparação
Consulta: Inscrição, preparação da informação, perguntas frequentes
Conselhos para a consulta
Recomenda-se consultar o médico o mais cedo possível para evitar atrasos no diagnóstico e no tratamento.
Prepare os registos médicos relevantes antes da consulta, prestando especial atenção à recolha da história clínica familiar do doente.
Lista de controlo da preparação
症状清单
Prestar especial atenção ao momento do início dos sintomas, às manifestações especiais, etc.
Há apatia, depressão, euforia, excitação e inquietação, movimentos infantis ou estranhos?
Há uma diminuição da capacidade de aprendizagem?
Há comportamentos agressivos, vida preguiçosa, etc.?
Existem alucinações, delírios, alterações de personalidade, etc.?
Há delírios paranóicos, comportamentos do tipo esquizofrénico, depressão ou mesmo suicídio?
Há torção de todo o corpo, postura anormal, fala arrastada, dificuldade em engolir?
Há tremores de ambos os membros superiores, como um pássaro a bater as asas?
Há amarelecimento generalizado da pele, depressão, distensão abdominal, falta de apetite, náuseas, mal-estar, edema generalizado, etc.?
病史清单
Já apareceu um doente semelhante na família?
Existem antecedentes de outros traumatismos ou doenças cerebrais?
Existem antecedentes de hepatite ou cirrose?
Existem antecedentes de doença mental?
检查清单
Resultados de exames efectuados nos últimos seis meses, que podem ser trazidos para o consultório médico
Exames imagiológicos: TAC craniano, ressonância magnética craniana
Outras análises: rotina sanguínea, bioquímica sanguínea (função hepática e renal, lípidos e glicose no sangue, electrólitos sanguíneos, enzimas cardíacas, etc.), função de coagulação, proteína azul de cobre no soro, medição do cobre na urina de 24 horas, eletrocardiograma.
用药清单
Medicamentos utilizados nos últimos 3 meses, se disponíveis numa caixa ou embalagem, levar consigo para o consultório médico
Medicamentos que promovem a excreção de cobre e reduzem a sua absorção: D-penicilamina, dimercaptopropanossulfonato de sódio, preparações de zinco, etc.
Medicamentos antipsicóticos: quetiapina, olanzapina, risperidona e clozapina, etc.
Antidepressivos: sertralina, citalopram e fluoxetina, etc.
Medicamentos antidistónicos: amantadina, fenazopiridina, preparações compostas do tipo dopa, etc.
Outros medicamentos: medicamentos hepatoprotectores como a silimarina e a diciclomina.
Diagnóstico
O diagnóstico baseia-se em
História clínica
História familiar da doença.
Sintomas
Existem perturbações afectivas e anomalias comportamentais, como apatia, depressão, euforia, excitação e inquietação, movimentos infantis ou bizarros, comportamento agressivo, vida preguiçosa, alterações da personalidade, alucinações e outras manifestações.
Pode também ser acompanhada de sinais de lesão hepática, como amarelecimento generalizado da pele, distensão abdominal, falta de apetite, náuseas, mal-estar, etc.; sinais de lesão neurológica, como torção generalizada, posturas anormais, discurso arrastado, tremor de ambos os membros superiores.
Exame físico
精神障碍的检查
O médico conversa e interage com o doente para observar se este apresenta alguma perturbação emocional e anomalias comportamentais, como indiferença, depressão, euforia, excitação e inquietação, movimentos infantis ou bizarros.
O médico pode pedir ao paciente que preencha algumas escalas psicopatológicas para quantificar e apurar melhor as perturbações mentais do paciente.
神经系统检查
O médico observa o doente para detetar qualquer torção involuntária ou anomalias posturais dos membros ou da cabeça e do rosto.
O médico pede ao doente que mova os membros superiores e observa se há tremor, ou pede-lhe que estique os membros superiores para os lados e observa se há atividade nos pulsos, como um pássaro a bater as asas, ou seja, um tremor do tipo bater de asas.
Deixar o doente fazer alguns movimentos, observar se há lentidão de movimentos, rigidez, como escrever, observar se há dificuldade em escrever, se escreve demasiado pequeno.
肝脏病变的检查
O médico observa a cor da face, da esclerótica e da pele do corpo do doente para detetar iterícia.
O médico pode fazer um exame de palpação do abdómen do doente para verificar se há hepatoesplenomegalia e cirrose.
检查角膜K-F环
Os anéis K-F da córnea, que são anéis de pigmento amarelo-esverdeado ou amarelo-acinzentado localizados no bordo da córnea do olho, são o sinal específico mais importante de hepatomegalia.
O médico pode observar o olho para detetar a presença do anel K-F sob exposição à luz de uma lanterna.
Se a exposição à luz lateral da lanterna não for observada, é necessário efetuar um exame oftálmico com lâmpada de fenda para esclarecer a presença de um anel K-F corneano.
Os anéis K-F da córnea não são normalmente detectados em doentes com menos de 7 anos de idade.
Exames laboratoriais
Incluem a função hepática e renal, análises de sangue de rotina, análises de urina de rotina, proteína azul de cobre no soro e cobre na urina de 24 horas.
O objetivo é verificar se existe uma insuficiência das funções hepática e renal e clarificar o metabolismo do cobre no organismo.
Durante o tratamento, pode ser necessário rever periodicamente alguns dos itens para avaliar o efeito do tratamento, bem como para monitorizar o estado do organismo e ajustar o plano de tratamento.
Imagens de ressonância magnética (MRI)
Incluindo exame de ressonância magnética craniana, exame de ressonância magnética do fígado.
A RM da cabeça pode mostrar lesões simétricas.
位于豆状核、尾状核、丘脑、中脑、桥脑、小脑齿状核。
表现为“啄木鸟”、“八字”、“双八字”和“展翅蝴蝶”形。
如受累及胼胝体，则精神、神经症状更为严重。
A RM do fígado mostra frequentemente depósitos lipídicos, nódulos irregulares e atrofia lobar no fígado.
Nota: Os doentes que usam próteses metálicas ou que têm objectos metálicos no corpo, como stents cardíacos ou pacemakers, devem consultar o seu médico antes do exame para determinar se este pode ser realizado.
Ecografia abdominal
Podem ser encontrados ecos anormais do fígado do doente, com nódulos e aumento de volume.
Alguns doentes apresentam um baço aumentado.
Testes genéticos
Para pessoas com evidência clínica insuficiente, mas com elevada suspeita de hepatomegalia, se for detectada uma variante do gene ATP7B, é possível confirmar o diagnóstico da doença.
As três variantes patogénicas de alta frequência mais comuns são p.R778L, p.P992L e p.T935M, que representam 50% a 60% de todas as variantes patogénicas.
Precauções: Pessoas com história familiar da doença, mas sem a doença, devem fazer o teste para si próprias e para os seus cônjuges se planearem casar ou ter filhos.
Teste de punção hepática
Antigamente utilizada para medir o cobre hepático e para detetar manifestações patológicas como a fibrose hepática.
É um teste invasivo e foi substituído pelo teste do gene ATP7B.
Critérios de diagnóstico
De acordo com a Classificação e Critérios de Diagnóstico Chineses para as Perturbações Mentais 3 (CCMD-3), o diagnóstico de perturbações mentais devidas a hepatomegalia tem de cumprir os quatro critérios seguintes [6]:.
Cumprir os critérios de diagnóstico de perturbações mentais devidas a doenças degenerativas do cérebro.
Existem sinais e sintomas como cirrose, aumento da distonia, tremor e anéis K-F da córnea.
Existem sintomas psiquiátricos, como atraso mental progressivo, perturbações afectivas, alucinações, delírios ou alterações da personalidade.
Os testes laboratoriais mostram evidência de perturbações do metabolismo do cobre.
Diagnóstico diferencial
Encefalopatia hepática
Semelhanças: podem estar presentes danos mentais, neurológicos e hepáticos, como letargia mental, apatia, alterações da personalidade, alucinações, tremores dos membros e amarelecimento da pele.
Diferenças
肝性脑病一般无全身扭转、姿势异常、动作缓慢等肌张力障碍表现，无K-F环、肾脏损害、骨关节病等其他部位病变表现。
铜代谢指标化验正常，基因检测无ATP7B突变。
Doença de Parkinson ou síndrome de Parkinson
Semelhança: ambas podem apresentar distonia, atraso motor, declínio cognitivo, etc.
Diferenças
帕金森病或帕金森综合征肢体震颤为静止性震颤，认知障碍发生在疾病晚期，无角膜K-F环。
化验检查无铜代谢异常，也无ATP7B基因突变。
Doença de Huntington
Semelhanças: ambas têm uma história familiar de perturbações psiquiátricas, como depressão, ansiedade, agitação e perturbação obsessivo-compulsiva, declínio cognitivo e distonia.
Diferenças
亨廷顿病的肌张力障碍为特征性的“舞蹈样”动作，可出现大小便失禁等自主神经功能障碍。
检查无肝功能或铜代谢异常，无ATP7B基因突变。
Tratamento
Objectivos do tratamento: corrigir o metabolismo anormal do cobre, reduzir a lesão de órgãos, melhorar os sintomas e melhorar a qualidade e a esperança de vida dos doentes.
Princípio do tratamento: tratamento precoce, tratamento ao longo da vida, monitorização ao longo da vida. O tratamento medicamentoso é a base do tratamento, juntamente com a cirurgia, a reabilitação e outros métodos.
Tratamento dietético
Quando se suspeita de hepatomegalia, deve iniciar-se imediatamente uma dieta pobre em cobre.
Evite comer os seguintes alimentos com elevado teor de cobre:
各种动物内脏和血；贝壳类（蛤蜊、蛏子、淡菜、河蚌、牡蛎）；软体动物（乌贼、鱿鱼）；螺类；虾蟹类；腊肉、鸭肉、鹅肉。
坚果类（花生、核桃、莲子、板栗、芝麻）；各种豆类及其制品。
香菇及其他菇菌类；燕麦、荞麦、小米；紫菜、蒜、芋头、山药、百合、猕猴桃。
巧克力、可可、咖啡、茶叶等食物或饮料；龙骨、蜈蚣、全蝎等中药。
Tente ingerir menos dos seguintes alimentos com elevado teor de cobre:
牛羊肉；马铃薯、糙米、黑米。
海带、竹笋、芦荟、菠菜、茄子。
香蕉、柠檬、荔枝、桂圆等。
Alimentos com baixo teor de cobre que são apropriados para comer:
橄榄油、鱼类、鸡肉、瘦猪肉、精白米面。
颜色浅的蔬菜、苹果、桃子、梨、银耳、葱等。
Dietas recomendadas ricas em aminoácidos ou proteínas, como leite e proteínas em pó.
Medicação
As perturbações psiquiátricas associadas à hepatomegalia são perturbações psiquiátricas orgânicas, e o tratamento para melhorar o metabolismo anormal do cobre é a ferramenta básica, com base na qual o tratamento sintomático se baseia nos sintomas psiquiátricos e neurológicos, bem como noutras lesões.
Bloqueio da absorção do cobre
Objetivo terapêutico: reduzir o teor de cobre no organismo através da inibição da absorção intestinal de cobre [8].
Medicamentos habitualmente utilizados: sulfato de zinco, gluconato de zinco, tetramolibdato, etc.
Precauções
为避免食物影响锌的吸收，最好在餐后1小时服药。
尽量少食富含粗纤维及植物酸的食物，因其可干扰锌的吸收。
锌制剂与排铜药的服药时间需间隔2小时。
Promover a excreção de cobre
Objetivo terapêutico: ligar o cobre no organismo e formar um complexo não tóxico para ser excretado na urina.
Medicamentos habitualmente utilizados: D-penicilamina, trietiltetramina, dimercaptopropanossulfonato de sódio, ácido dimercaptosuccínico de sódio, etc.
Precauções
D‐青霉胺使用前需进行青霉素皮试，皮试阴性才可以使用。
所有排铜药物应从小剂量开始使用，逐渐加量，一旦神经症状加重，需及时汇报医生，必要时立即停用。
此外要注意恶心、呕吐、皮疹等反应，定期复查血常规、肝肾功能。
女性患者怀孕期间可继续服用锌制剂，但不能使用D‐青霉胺治疗。
不推荐服用D-青霉胺的妇女哺乳。
Tratamento sintomático
精神症状
Predominam os sintomas maníacos excitados: podem ser utilizadas a quetiapina, a olanzapina, a risperidona e a clozapina.
Predominam a apatia e os sintomas depressivos: estão disponíveis medicamentos antidepressivos como a sertralina, o citalopram e a fluoxetina [9].
Precauções: a quetiapina e a clozapina são recomendadas para tremores graves dos membros e sintomas extrapiramidais; a risperidona e a olanzapina devem ser utilizadas com precaução.
神经系统症状
Distonia e rigidez dos membros: podem ser utilizados fármacos como a amantadina, fenazopiridina, medroxiprogesterona, carbidopa (preparação composta semelhante à dopa), piribedil, baclofeno e cloridrato de etoperisona. A injeção local de toxina botulínica tipo A pode também ser administrada em casos graves de distonia localizada.
Movimentos coreiformes e discinesia tardia: Podem ser utilizados clonazepam e haloperidol em pequenas doses.
Tremor dos membros: Benzhexol, Medopa, Carbidopa (preparação composta do tipo dopa), clonazepam podem ser utilizados.
其它病变的治疗
Lesão hepática: pode utilizar silimarina, diciclomina e outros fármacos para proteger o fígado; utilizar hemodiálise, substituição de plasma e outras formas de remover o cobre depositado no organismo; os casos graves devem ser objeto de transplante hepático atempado.
Redução dos leucócitos e das plaquetas: para aumentar os leucócitos e as plaquetas, podem ser utilizados a ricodina, o fator estimulador das colónias de granulócitos humanos recombinantes, a trombopoietina humana recombinante e outros medicamentos. Interromper a D-penicilamina e efetuar esplenectomia, se necessário.
Outros tratamentos
Deve ser efectuado um tratamento multidisciplinar abrangente para a disfunção do humor, da linguagem e da atividade física.
Encorajar e ajudar os doentes a participar ativamente em várias actividades e em trabalho físico ligeiro a moderado, e as crianças e adolescentes em idade escolar devem frequentar a escola normalmente [10].
Com base no tratamento medicamentoso, o aconselhamento psicológico pode aliviar adequadamente a pressão interna do doente.
A terapia electroconvulsiva pode aliviar temporária e rapidamente a depressão grave e as tendências suicidas, aplicando-se principalmente a uma variedade de medicamentos e outros tratamentos ineficazes, não sendo geralmente a primeira escolha de tratamento.
Prognóstico
Cura
A hepatomegalia pode ser incapacitante ou fatal se não for tratada, com uma taxa de mortalidade de cerca de 5,0% a 6,1% [1].
Com um tratamento ativo e padronizado a longo prazo, especialmente uma intervenção nas fases iniciais da doença e antes do início dos sintomas neurológicos, a maioria dos doentes pode melhorar em todos os aspectos dos seus sintomas e voltar ao trabalho e à vida normal sem afetar a sua esperança de vida normal.
Nocividade
A doença tem um curso longo, e os doentes que não são tratados a tempo podem ficar incapazes de viver, estudar e trabalhar normalmente devido a sintomas mentais e neurológicos, o que representa um grande fardo para a família e a sociedade.
Alguns doentes podem cometer suicídio devido à doença ou a perturbações mentais.
Diário
Gestão diária
Controlo da dieta
Deve ser iniciada uma dieta pobre em cobre logo que se suspeite de hepatomegalia, tal como descrito na secção “Tratamento dietético” acima.
Não utilizar utensílios e aparelhos alimentares de cobre.
No caso de doentes com disfagia que afecte gravemente a alimentação, deve ser deixada uma sonda gástrica para alimentação nasal.
Podem ser utilizados purificadores de água que sejam eficazes na remoção do cobre, se disponíveis.
Gestão da vida
Tomar a medicação regularmente, não ajustar a medicação ou interromper a medicação por si próprio.
Proporcionar aos doentes um ambiente de vida tranquilo e seguro, equipado com corrimões, guarda-corpos e equipamento de prevenção de quedas.
Os doentes estáveis podem fazer exercício físico adequado, de acordo com as indicações do médico, e os familiares devem acompanhá-los durante o exercício para garantir um ambiente de exercício seguro e evitar acidentes como quedas e traumatismos cranianos.
Apoio psicológico
Os familiares devem cooperar com os médicos para orientar os doentes no sentido de compreenderem corretamente a doença, aceitarem a doença e ganharem confiança no tratamento da doença.
Incentivar o doente a participar em algumas actividades sociais e familiares e fazer o possível para aumentar a sua autoconfiança.
Quando o doente se encontra emocionalmente instável e gravemente deprimido, os familiares devem procurar atempadamente a ajuda do pessoal médico para intervenção medicamentosa e aconselhamento psicológico, a fim de evitar que o doente tenha um comportamento suicida.
Controlo e acompanhamento da doença
Os exames de sangue e de urina de rotina, a função hepática e renal, a função de coagulação e o cobre de urina de 24 horas devem ser verificados regularmente após o início do tratamento medicamentoso e revistos uma vez por mês nos primeiros 3 meses e uma vez de 6 em 6 meses após a estabilização da doença [1].
A ecografia do fígado e do baço pode ser utilizada para avaliar a evolução da doença e monitorizar o efeito terapêutico dos fármacos, sendo recomendada a realização de exames uma vez a cada 3 a 6 meses e uma vez por ano se os exames repetidos forem normais [1].
A RMN craniana pode ser utilizada para monitorizar o efeito do tratamento e a frequência da revisão deve basear-se na recomendação do médico.
Os efeitos adversos de vários medicamentos devem ser monitorizados de perto em todos os doentes ao mesmo tempo.
Prevenção
A degenerescência nuclear hepatobiliar é uma doença autossómica recessiva, mas os doentes podem casar e ter filhos normalmente depois de os sintomas terem sido estabilizados pelo tratamento.
Os cônjuges devem fazer o rastreio do gene ATP7B antes de terem filhos.
Se o cônjuge for portador ou se o casal tiver tido um filho anterior com hepatomegalia, é necessário efetuar um teste de diagnóstico genético pré-natal para ter outro filho.
O diagnóstico pré-natal é um procedimento em que um médico obtém vilosidades coriónicas ou células do líquido amniótico do útero durante a gravidez de uma mulher através de punção das vilosidades coriónicas (10-12 semanas) ou amniocentese (18-22+6 semanas de gestação) para esclarecer se o feto tem a doença.
参考文献
[1]
中华医学会神经病学分会神经遗传学组.中国肝豆状核变性诊治指南2021[J].中华神经科杂志,2021,54(4):310-319.
[2]
Litwin T, Dusek P, et al. Psychiatric manifestations in Wilson’s disease: possibilities and difficulties for treatment[J]. Ther Adv Psychopharmacol. 2018 Jul;8(7):199-211.
[3]
贾建平，陈生弟.神经病学[M].第8版.北京：人民卫生出版社，2018:337-341.
[4]
Socha P,Czlonkowska A,et al.Wilson’s disease-management and long term outcomes[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol.2022 Feb-Mar;56-57:101768.
[5]
Shribman S,Poujois A,et al.Wilson’s disease:update on pathogenesis,biomarkers and treatments[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry.2021,92(10):1053-1061.
[6]
王苏悦,蔡永亮.以精神障碍为首发症状的肝豆状核变性病人临床特点分析[J].中西医结合心脑血管病杂志,2019,17(19):3052-3055.
[7]
Mulligan C,Bronstein JM.Wilson Disease:An Overview and Approach to Management[J].Neurol Clin.2020,38(2):417-432.
[8]
Aggarwal A,Bhatt M.Advances in Treatment of Wilson Disease[J].Tremor Other Hyperkinet Mov(N Y).2018,28(8):525.
[9]
崔园园,杨以良,等.以精神障碍为首发症状的肝豆状核变性1例报告[J].临床肝胆病杂志,2016,32(11):2173-2174.
[10]
Shribman S,Marjot T,et al.Investigation and management of Wilson’s disease:a practical guide from the British Association for the Study of the Liver[J].Lancet Gastroenterol Hepatol.2022,7(6):560-575.