A vermelhidão severa dos lábios e da boca deve ser distinguida de várias infecções exantemáticas, infecções virais, linfadenite aguda, doenças reumatóides e outras doenças do tecido conjuntivo, miocardite viral e cardiite reumatóide. Difere da escarlatina porque (1) a erupção cutânea começa no terceiro dia após o início, (2) o padrão da erupção cutânea é semelhante ao do sarampo e do eritema multiforme, (3) a idade de início é a infância e as crianças mais novas, e (4) a penicilina não é eficaz. Difere da doença reumatóide juvenil porque: (i) o período de febre é mais curto e a erupção cutânea é mais transitória; (ii) as mãos e os pés estão rígidos e inchados, apresentando rubor plantar frequente; e (iii) o factor reumatóide é negativo. Ao contrário do eritema multiforme exsudativo: (i) olhos, lábios, sem descarga purulenta ou formação de pseudomembranas, e (ii) a erupção cutânea não inclui bolhas e crostas. Ao contrário do LES: (1) a erupção cutânea não é proeminente na face, (2) a contagem total de glóbulos brancos e as plaquetas estão normalmente elevadas e (3) o anticorpo antinuclear é negativo. A idade de início é geralmente em bebés e rapazes. Existem muitas semelhanças com os sintomas da poliarterite nodosa infantil, mas a MCLS tem uma maior incidência, um curso mais curto e um melhor prognóstico. A inter-relação entre as duas doenças ainda não foi estudada. As diferenças em relação à infecção pelo vírus da erupção cutânea são: (1) lábios ruborizados, secos, gretados e hemorrágicos com língua em papoila, (2) mãos e pés rígidos e inchados, frequentemente com rubor plantar e aparecimento tardio de descamação membranosa nas extremidades dos dedos das mãos e dos pés, (3) ausência de edema ou corrimento da conjuntiva, (4) aumento da contagem total de glóbulos brancos e da percentagem de granulócitos com desvio nuclear para a esquerda, (5) aumento significativo da sedimentação sanguínea e da proteína C-reactiva. As diferenças em relação à linfadenite aguda são: (1) os gânglios linfáticos cervicais estão menos inchados e menos dolorosos, e não há vermelhidão ou inchaço localizado da pele ou do tecido subcutâneo; (2) não há lesões supurativas. As diferenças em relação à miocardite viral são: (i) lesões proeminentes das artérias coronárias, (ii) alterações características das mãos e dos pés e (iii) febre alta persistente. As diferenças em relação à miocardite reumática são: (i) lesões proeminentes das artérias coronárias, (ii) ausência de sopro cardíaco significativo e (iii) a idade de início é predominantemente infantil.