Em 1987, Slamon et al. relataram o papel do receptor 2 (HER2) do factor de crescimento epidérmico humano na patogénese do cancro da mama humano. Aproximadamente 20% dos doentes com cancro da mama são positivos para a expressão do HER2. O receptor do factor de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) é um membro da família de receptores do factor de crescimento epidérmico tirosina quinase e está localizado no cromossoma humano 17p21. A expressão HER2 pode atingir os 2 milhões, 10-100 vezes mais alta do que nas células normais. Antes da terapia com o HER2, o HER2+ cancro da mama anunciava um grupo de mau prognóstico. 1997 viu a FDA aprovar o trastuzumab, um tratamento anti-HER?2 molecularmente direccionado, inaugurando a era da terapia molecularmente direccionada para o cancro da mama avançado. Nos últimos anos, o prognóstico dos doentes com cancro de mama progressivo HER2 positivo melhorou significativamente com a aprovação de três outras terapias com alvo HER2 – lapatinibe (Tykerb), pertuzumab (Perjeta) e o medicamento T-DM1 (Kadcyla) com acoplamento de anticorpos. Os cancros mamários HER2+ metástáticos já não mostram um curso de doença rapidamente progressivo, com um tempo médio de sobrevivência de mais de 3 anos. A aprovação destas novas terapias HER-2 direccionadas para o tratamento do cancro da mama HER2, levou à publicação da primeira directriz clínica da ASCO especificamente direccionada para o tratamento sistémico do cancro da mama HER2-positivo avançado, em Maio de 2014. Como o cérebro é o refúgio de doentes com cancro da mama HER2-positivo e as metástases cerebrais ocorrem em até 50% dos doentes HER2-positivos, a ASCO também publicou directrizes sobre a gestão das metástases cerebrais neste subconjunto específico de doentes ao mesmo tempo.
A terapia anti-HER2 é agora amplamente utilizada na terapia neoadjuvante pré-operatória, terapia adjuvante pós-operatória e cuidados paliativos para doentes com cancro da mama HER2 positivos com metástases. Com um grande número de estudos clínicos controlados aleatorizados, a comunidade oncológica chegou a um consenso sobre o mecanismo de acção e a eficácia clínica da terapia anti-HER2, mas também existem algumas controvérsias. Por exemplo, há uma falta de marcadores biológicos eficazes para prever a eficácia da terapia anti-HER2, e o problema da resistência aos medicamentos da terapia anti-HER2 é significativo; a eficácia da terapia anti-HER2 em combinação com a quimioterapia e a terapia endócrina, bem como o regime óptimo, o tempo, a sequência de dosagem e a duração da terapia estão a ser investigados. Neste artigo, o autor analisou e discutiu sistematicamente o consenso e os progressos da terapia anti-HER2 para o cancro da mama.
1. aplicação de terapia anti-HER2 no tratamento neoadjuvante do cancro da mama HER2-positivo
Os pacientes que atingem a remissão completa patológica (pCR) com terapia neoadjuvante têm taxas de recorrência de tumores significativamente mais baixas e sobrevida significativamente mais longa. Trastuzumab em combinação com quimioterapia para terapia neoadjuvante aumentou significativamente a taxa de pCR no cancro da mama HER2 positivo em comparação com a quimioterapia apenas. Buzdar[3] et al. reportaram 42 pacientes com cancro da mama HER2+ aleatorizados para receberem (i) quimioterapia FEC sequencial de paclitaxel ou (ii) quimioterapia + trastuzumab, mostrando que o grupo trastuzumab tinha uma taxa de pCR (65% vs 26%) e DFS de 3 anos ( O ponto final primário do estudo da fase III NOAH[4] de 235 pacientes com cancro da mama localmente avançado e cancro da mama inflamatório tratados com trastuzumab em combinação ou quimioterapia apenas em terapia neoadjuvante foi a sobrevivência sem eventos (EFS). Os resultados mostraram que a adição de trastuzumab à quimioterapia aumentou significativamente a pCR (43% vs 22%; p = 0,0007) e as taxas de EFS a 3 anos (71% vs 56%, HR 0,59; p = 0,013). O pCR foi o mesmo em ambos os grupos (54,2% vs 56,5%) tanto para FEC-PEC + trastuzumab como para FEC-PEC + trastuzumab.
O regime de segunda geração de duplo anti-HER2 e quimioterapia, o estudo internacional multicêntrico aberto fase II NeoSphere investigou a eficácia neoadjuvante do TH (docetaxel + trastuzumab), THP ou regimes HP. 417 pacientes com cancro da mama HER2-positivo (IHC3+ ou FISH+) (fase II ou III, incluindo progressão local) foram aleatorizados para receberem TH, THP, HP ou TP pré-operatórios durante 4 ciclos. TP para 4 ciclos de terapia neoadjuvante, mostrando que o grupo de tratamento THP alcançou uma taxa de pCR significativamente mais elevada do que os grupos TH (p=0,0141) e TP (p=0,003), e os pacientes do grupo docetaxel + trastuzumab combinados com o grupo patuximab alcançaram uma taxa de pCR significativamente mais elevada (45,8%).
Foram também publicados vários estudos sobre a combinação neoadjuvante de trastuzumab + lapatinib, mas não foram comunicados resultados conclusivos. O estudo NeoALTTO[6] foi dividido em três grupos: (i) lapatinibe em combinação com paclitaxel; (ii) trastuzumab em combinação com paclitaxel; e (iii) lapatinibe em combinação com trastuzumab e paclitaxel. Os pCR para os três grupos foram 24,7% vs 29,5 vs 51,3%, p = 0,0001. os resultados actualizados da análise EFS e OS apresentados na reunião de San Antonio de 2013 não mostraram qualquer diferença estatística nos valores p. o estudo NSABP B-41 também produziu uma conclusão negativa. Os outros três estudos CALGB 40601, CHER-LOB & TRIO B07 foram todos estudos de amostras pequenas, com o TRIO B07 mostrando taxas de pCR semelhantes para o regime TCH em comparação com o H+L combinado com dupla focalização.
2. terapia anti-HER2 no tratamento adjuvante do cancro da mama HER2-positivo
Quatro grandes estudos clínicos clássicos, NCCTG N9831, NSABP-B31, HERA e BCIRG-006, investigaram o uso de terapia anti-HER2 no tratamento adjuvante e todos mostraram que o trastuzumab reduziu o risco de recidiva e morte em doentes com cancro da mama[7]. No estudo HERA [8], os pacientes foram aleatorizados para um grupo de tratamento de 1 ano com traumatismo trastuzumab, um grupo de tratamento de 2 anos e um grupo de observação. O seguimento mediano de 2 anos mostrou uma redução de 36% no risco de recidiva da doença e uma redução de 34% no risco de morte no grupo de tratamento de 1 ano; os pacientes em doses atrasadas também mostraram um benefício de sobrevivência; não houve diferença estatisticamente significativa na sobrevivência sem doença em doses prolongadas de 2 anos. O seguimento médio de 65 meses foi reportado em 2009: as taxas de DFS a 5 anos foram 84% e 81% nos dois grupos de ensaio, ambos significativamente superiores ao grupo de controlo (75%); as taxas de OS a 5 anos foram 92% e 91%, ambos significativamente superiores ao grupo de controlo (87%). Não houve diferença significativa na DFS e OS entre os dois grupos de ensaio. A segurança cardíaca do regime TCH sem antraciclina era superior à do regime AC-TH.
O estudo AFFINITY (NCT01358877) avaliou a sua utilização em terapia adjuvante. o estudo Katherine (N=1448) avaliou a sua utilização em doentes que não conseguiram remissão patológica após neoadjuvante anti-her2 e quimioterapia. pacientes em completa remissão comparando a eficácia do Herceptin com o tratamento T-DM1. O estudo KAITLIN explora o uso de T-DM1+pattuzumab em vez de paclitaxel+trastuzumab+pattuzumab na terapia adjuvante. A publicação dos resultados destes estudos clínicos fornecerá opções clínicas adicionais e fundamentos.
O estudo ALTTO é um estudo terapêutico adjuvante de fase III do trastuzumab e lapatinib administrado sequencialmente e em combinação, comparando a eficácia do lapatinib sozinho, do trastuzumab sozinho, do trastuzumab sequencialmente ou em combinação com o lapatinib, inscrevendo 7.165 pacientes em Janeiro de 2010. Alguns hospitais na China também participaram neste ensaio clínico. Os resultados não mostraram qualquer aumento no benefício DFS/OS com lapatinib em combinação/transtuzumab sequencial (T+L ou T→L) em comparação com o grupo só de trastuzumab (T).
O queratinibe é um inibidor oral irreversível do receptor pan-ErbB da tirosina quinase que inibe eficazmente o ErbB1 e ErbB2. dados de um estudo clínico de fase III (ExteNET) foram publicados em Julho de 2014. 2812 pacientes com cancro da mama HER2 positivo em fase inicial foram designados aleatoriamente para receber 1 ano de neratinibe adjuvante ou placebo após a conclusão da terapia com Herceptina adjuvante. Os dados mostraram que a neratinibe melhorou o DFS em 33% em relação ao placebo, p=0,0046. Além disso, a neratinibe melhorou o ponto final secundário de sobrevivência sem doenças no carcinoma ductal in situ (DFS-DCIS) em 37%, novamente uma diferença estatisticamente significativa (p=0,0009). Em Abril do mesmo ano, dados positivos de um estudo de Fase II da neratinibe (I-SPY2) também demonstraram a eficácia da neratinibe no cancro da mama HER2 positivo com Roche Herceptin, que poderia ser um agente significativo para a futura terapia anti-HER2.
3. terapia anti-HER2 no tratamento do cancro da mama metastásico positivo HER2
A 6 de Maio de 2014, a ASCO publicou duas directrizes clínicas sobre o tratamento do cancro da mama avançado HER2-positivo em linha no Journal of Clinical Oncology. Os peritos recomendam que a terapia anti-HER2 deve ser utilizada ao longo da primeira linha, segunda linha e múltiplas linhas de terapia após a progressão da terapia anti-HER2.
Vários estudos mostraram efeitos aditivos ou sinérgicos do trastuzumab com múltiplos agentes quimioterápicos, sendo o trastuzumab em combinação com o paclitaxel a opção de primeira linha de escolha. A eficiência do trastuzumab em combinação com vincristina, gemcitabina, capecitabina e adriamicina lipossomal variou entre 30% e 86%, respectivamente. Um estudo randomizado controlado comparando a eficácia do paclitaxel e do vincristine em combinação com o trastuzumab no tratamento de primeira linha do cancro da mama HER2-positivo avançado, respectivamente, não mostrou diferenças estatisticamente significativas na eficácia (40% vs 51%) e no tempo de progressão da doença (8,5m vs 6m).
Dois estudos controlados aleatorizados fase III compararam se uma combinação de três drogas de paclitaxel combinado com trastuzumab mais carboplatina era superior a uma combinação de duas drogas. O estudo BCIRG007, contudo, mostrou que a adição de carboplatina à doxorubicina em combinação com o trastuzumab não resultou numa melhoria adicional da eficácia, mas foi melhor tolerada pelos doentes devido à dose mais baixa de doxorubicina no grupo das três combinações de medicamentos . Em conclusão, o estudo actual mostra que a combinação tripla contendo transtuzumab tem uma ligeira vantagem sobre o regime de combinação de duas drogas.
Para o tratamento de primeira linha do cancro da mama HER2-positivo avançado, a combinação de pertuzumab + trastuzumab + paclitaxel é recomendada com base nos resultados do estudo aleatório controlado fase III da CLEOPATRA. O patuximab é um anticorpo monoclonal humanizado HER2 que, ao contrário do trastuzumab, actua num local diferente e inibe a formação de homo e heterodímeros HER2. o estudo CLEOPATRA[10] mostrou que a combinação de patuximab melhorou significativamente o PFS (18,5m vs 12,4m, p<0,001) e o OS (37,6m vs não alcançado, p= 0,0008), e a qualidade de vida foi essencialmente a mesma em ambos os grupos. Para a qual a combinação alvo de paclitaxel está actualmente indefinida, foi utilizado um regime de 3 semanas de docetaxel no estudo CLEOPATRA, e embora não haja dados disponíveis para paclitaxel com duplo anti-HER2, é considerado clinicamente alternativo, sendo a dosagem semanal da combinação a escolha ideal (dosagem semanal de paclitaxel > 3 semanas). Além disso, contamos com os resultados do estudo PERUSE (NCT01572038), que avaliou a combinação de pertuzumab e trastuzumab com diferentes classes de paclitaxel (paclitaxel, docetaxel, ou paclitaxel com albumina [Abraxane]) e ajudará a esclarecer qual paclitaxel é a melhor opção de tratamento combinado. Considerando a toxicidade cumulativa, recomenda-se descontinuar os fármacos paclitaxel e manter a terapia dual HER2-alvo após 4?6 meses ou quando a resposta clínica máxima for alcançada. A terapia endócrina pode ser acrescentada mais tarde em doentes com receptores hormonais positivos. A reactivação do paclitaxel ou a comutação para um regime de segunda linha pode ser considerada após a doença ter progredido novamente durante a fase de manutenção.
O estado do acoplamento anticorpo-fármaco T-DM1 (ado-trastuzumabemtansine, Kadcyla) na terapia de primeira linha ainda não foi determinado e as provas são ainda insuficientes uma vez que apenas um pequeno subgrupo do ensaio EMILIA comparou capecitabina e lapatinibe na terapia de primeira linha em comparação com o T-DM1. Os resultados do estudo MARIANNE em curso (NCT01120184), que compara a eficácia de três braços de primeira linha: (i) T-DM1 + patuximab; (ii) paclitaxel + trastuzumab; e (iii) T-DM1 + placebo, podem alterar a escolha do tratamento de primeira linha para pacientes HER2-positivos. Se igualmente eficaz, o T-DM1 de primeira linha pode proporcionar uma opção mais óptima devido a menos efeitos secundários.
A proteína mamífera alvo da rapamicina, mTOR, é um alvo a jusante da via de sinalização PI3k-AKT e o everolimus (RAD001) inibe a actividade do mTOR. A resistência Trastuzumab está associada à activação do caminho de sinalização PI3k-AKT. Os ensaios pré-clínicos demonstraram que o RAD001 aumenta a actividade antitumoral do trastuzumabe e inverte a resistência ao trastuzumabe. 2009 San Antonio Breast Cancer Conference reportou os resultados de uma análise combinada de dois ensaios clínicos fase I do RAD001 em combinação com o trastuzumabe e agentes quimioterápicos (vincristina ou paclitaxel) em 74 doentes com cancro da mama metastásico positivo HER2 que tinham sido tratados com múltiplos regimes e eram resistentes ao trastuzumab, 25 dos quais também tinham sido previamente tratados com lapatinibe. Os resultados mostraram uma taxa de eficácia global de 27% e uma taxa de benefícios clínicos de 82,4%.
4. HR+/HER2+ cancro da mama
Ainda há incerteza sobre a gestão óptima deste grupo de pacientes. A quimioterapia mais a terapia orientada para HER2 é agora recomendada para a maioria dos pacientes, independentemente do estado do receptor hormonal. Um desenho de estudo para um regime endócrino separado que isente os pacientes de quimioterapia pode ser considerado para pacientes para os quais a terapêutica HER2 está contra-indicada ou que têm comorbilidades, baixa carga tumoral e progressão/recorrência lenta da doença. Contudo, isto tem de ser feito com cautela até que a medicina baseada em provas em larga escala esteja disponível, uma vez que os resultados de alguns estudos anteriores mostraram períodos curtos de progressão da doença apenas após a terapia endócrina [11-12].
A combinação de terapia endócrina com terapia direccionada é geralmente recomendada para utilização após o paclitaxel de primeira linha com terapia direccionada. Deve notar-se que provas anteriores baseadas em evidências mostram que a terapia endócrina em combinação com o alvo anti-HER2 mostra apenas um prolongamento da PFS sem um benefício significativo na OS em comparação com a terapia endócrina isolada, embora também possamos assumir que isto é, em parte, o resultado do cruzamento com o grupo alvo combinado em alguns pacientes tratados com endocrinologia. Esta população deve ser tratada com alvo de primeira linha + endócrino (quimioterapia atrasada) ou quimioterapia de primeira linha + alvo? Há também falta de provas médicas baseadas em provas. Os doentes HER2-positivos podem ser amplamente divididos em dois subgrupos – o grupo HR-positivo e o grupo HR-negativo – que são dois subgrupos com comportamento biológico molecular diferente e devem, portanto, ser tratados separadamente na consulta clínica. Há ainda muito espaço para a concepção de investigação nesta área.
5. falta de marcadores biológicos eficazes para prever a eficácia da terapia anti-HER2
Até à data, não existe melhor marcador biológico para prever a eficácia da terapia anti-HER2 do que o HER2. Apesar do facto de duas terapias anti-HER2 serem por vezes utilizadas, uma proporção significativa de doentes continua a ter uma fraca taxa de resposta ao tratamento. Num artigo em J ClinOncol, 5 de Janeiro de 2015, Ian J. Majewski et al. exploraram a associação de mutações no gene que codifica a subunidade catalítica do fosfatidilinossitol 3-quinase (PIK3K) (PIK3CA) com o receptor neoadjuvante anti-humano do factor de crescimento epidérmico 2 (HER2) terapêutica orientada no cancro da mama. (HER2) – eficácia terapêutica orientada no cancro da mama. No estudo NeoALTTO foram identificadas mutações PIK3CA em doentes com cancro da mama em fase inicial positiva do HER2. O estudo mostrou que as mutações PIK3CA foram encontradas em 23% dos tumores HER2 positivos e que estas mutações foram associadas a maus resultados em todos os grupos de tratamento. A taxa global de remissão completa patológica (pCR) em doentes do tipo selvagem PIK3CA tratados com transtuzumab em combinação com lapatinibe atingiu 53,1%, caindo para 28,6% em doentes com tumores mutantes PIK3CA activadores. O estudo sugere que em pacientes com cancro da mama HER2 positivo, as mutações PIK3CA prevêem uma taxa mais baixa de pCR após terapia neoadjuvante anti-HER2 orientada. Portanto, o anti-HER2 combinado com a terapia inibidora PI3K está sob investigação.
6. a resistência à terapia anti-HER2 é um problema significativo
Apesar da eficácia da terapia anti-HER2 em doentes com cancro da mama, a sua resistência está a tornar-se cada vez mais evidente. Alguns pacientes têm resistência primária, enquanto outros desenvolveram resistência secundária após receberem terapia anti-HER2 e alcançarem eficácia. Os mecanismos de resistência são complexos e envolvem HER2 e as suas vias de transmissão a jusante, HSP90, telomerase, inibidores VEGF, etc., e precisam de ser mais investigados.
Espera-se que os resultados de um estudo recente de Cold Spring Harbor (CSHL), nos EUA, conduzam a uma nova abordagem poderosa do tratamento do cancro da mama HER2-positivo. PTP1B é um membro da superfamília da proteína tirosina fosfatase (PTPs). Este estudo descobriu que quando um modelo de rato de cancro da mama HER2 positivo foi tratado com um inibidor PTP1B (MSI-1436 ou trodusquemina), a sinalização da proteína HER2 foi inibida e o crescimento de tumores e metástases pulmonares foram extensamente suprimidos.
7. outros
Como podem os anticorpos monoclonais anti-HER2 ser combinados com a quimioterapia para maximizar os benefícios para o doente, é clinicamente relevante combinar com a terapia endócrina, e como pode ser combinado com outras terapias específicas para alcançar melhores resultados. São urgentemente necessários mais ensaios clínicos para responder a estas questões, a fim de maximizar o impacto da terapia anti-HER2. Além disso, a duração e a gestão ao longo da vida da terapia a longo prazo anti-HER2 é uma questão em aberto para a muito pequena proporção de pacientes que alcançam a remissão clínica após a terapia sistémica. A eficácia clínica alcançada com a terapia anti-HER2 acarreta um custo económico dispendioso, pelo que é necessário incluir uma análise do benefício económico para este grupo de pacientes.
O regime óptimo e a sequência de tratamento subsequente do cancro da mama metastásico positivo HER2 ainda não está bem definido. O estudo observacional em curso, o estudo de coorte prospectivo SystHERS (NCT01615068), fornecerá uma boa resposta à escolha da modalidade de tratamento. O estudo SAFE-Cardiac Trial (NCT01904903) avalia a segurança cardíaca da terapia orientada para HER2 em pacientes com fracção de ejecção ligeiramente reduzida para definir parâmetros de segurança fiáveis para a monitorização da função central durante a utilização destes agentes.