O factor de crescimento mais importante para a angiogénese, o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), foi descoberto por Dvorak[1] em 1983, seguido da descoberta do seu receptor (receptor do factor de crescimento endotelial vascular (VEGFR) por Ferrara[2]. O primeiro anticorpo contra VEGF, bevacizumab (Avastin, nome comercial chinês: 安维汀), foi sintetizado em 1997). Em 2004, bevacizumab foi aprovado pela FDA como o primeiro agente anti-angiogénico para o tratamento do cancro do cólon metastásico, e subsequentemente para o tratamento de primeira linha do cancro do pulmão avançado de células não pequenas (NSCLC), do carcinoma de células renais progressivo ou metastásico e do cancro da mama avançado Her-2 negativo. O inibidor vascular endotelial humano recombinante (Endostar, nome comercial: Endo), que foi introduzido na China, também foi bem sucedido no tratamento do NSCLC avançado. Devido a isto, a terapia anti-angiogénica está a tornar-se cada vez mais um componente importante da terapia molecular direccionada para tumores.
I. Bevacizumab encontra um “engarrafamento
A US Food and Drug Administration (FDA) anunciou a 16 de Dezembro de 2010 que estava a propor a remoção do bevacizumab da indicação do medicamento para o cancro da mama porque não havia provas da sua segurança e eficácia no tratamento do cancro da mama.
O estudo E2100, publicado no New England Journal of Medicine em 2007, lançou uma base importante para o tratamento de primeira linha do cancro da mama metastásico (MBC) com bevacizumab em combinação com quimioterapia. Este estudo mostrou que o paclitaxel em combinação com bevacizumab sobrevida prolongada sem progressão (PFS) por quase um factor de 1 em doentes com MBC (5,8 meses vs. 11,4 meses, P < 0,0001) sem aumento significativo dos efeitos tóxicos e um bom perfil de segurança.3 Em Fevereiro de 2008, a FDA aprovou bevacizumab + paclitaxel para doentes quimioterápicos ingénuos com A evidência de bevacizumab em combinação com paclitaxel foi reforçada pelo estudo AVADO publicado em 2008, que não só analisou a eficácia e segurança do bevacizumab em combinação com docetaxel, mas também explorou os efeitos de diferentes doses de bevacizumab. Os resultados deste estudo mostraram que em doentes com Her-2 MBC negativa, o PFS foi significativamente prolongado com doses baixas e altas de bevacizumab em combinação com docetaxel em comparação com o grupo de controlo, e o benefício do PFS foi largamente consistente entre subgrupos [4]. Subsequentemente, o estudo RIBBON-1 relatou os últimos resultados da sua análise de subgrupos. Um total de 1.237 pacientes com Her-2 MBC negativo foram inscritos e randomizados para bevacizumab combinados com grupos de quimioterapia e quimioterapia apenas. Os resultados mostraram que a adição de bevacizumab melhorou significativamente a eficácia da quimioterapia, com diferenças estatisticamente significativas em PFS (grupo combinação capecitabina: 8,6 meses vs. 5,7 meses, P=0,0002; grupo combinação paclitaxel/antraciclina: 8,0 meses vs. 9,2 meses, P=0,0001)[5]. 2009 San Antonio Breast Cancer Conference (SABCS) relatado no estudo RIBBON-2, também para bevacizumab. Este estudo foi realizado em doentes que tinham falhado o tratamento de primeira linha e também mostrou que bevacizumab em combinação com quimioterapia prolongada PFS (7,2 meses vs. 5,1 meses, p= 0,0072)[6].
No entanto, embora o PFS tenha sido significativamente mais longo no grupo bevacizumab-quimioterapia em comparação com o grupo apenas quimioterápico nos quatro estudos, não houve vantagem significativa na sobrevivência global (OS) no primeiro. Nos três estudos subsequentes, bevacizumab foi menos eficaz e, além disso, levou a um aumento dos acontecimentos adversos graves de grau 3 a 5. De acordo com as estatísticas da FDA, a taxa de mortalidade devida ao tratamento com bevacizumab nos estudos foi de 0,8% a 1,2%. Portanto, após uma revisão detalhada dos dados de quatro estudos clínicos de bevacizumab para a MBC, a FDA tomou a decisão de recomendar que a Genentech retirasse bevacizumab da indicação de cancro da mama.
O “encontro” com bevacizumab no tratamento do cancro da mama reflecte o facto de nem todas as pacientes com cancro da mama beneficiarem do tratamento com bevacizumab, tendo apenas algumas delas tido melhores resultados e outras apenas um risco acrescido de complicações. Infelizmente, ainda não existem marcadores moleculares que possam prever a eficácia da terapia com bevacizumab para rastrear a população certa. Por conseguinte, bevacizumab ainda tem um longo caminho a percorrer desde a melhoria do PFS, até à melhoria do OS.
II. continuam a surgir novos fármacos anti-vasculares direccionados
O inibidor de tirosina quinase pequeno inibidor oral de moléculas de quinase actua sobre VEGFR, receptor de factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) e outras quinases de tirosina, tais como FLT3 e CSF-1R.
Um estudo da fase II analisou a eficácia e segurança do sunitinib em combinação com Herceptina no tratamento do MBC Her-2 positivo. 54 pacientes receberam sunitinib 37,5 mg/d + Herceptina/3 semanas ou + Herceptina/semana de terapia. A dose de sunitinib foi ajustada para 25 mg/d em 39% dos pacientes devido a toxicidade intolerável. 52 pacientes com eficácia avaliável tinham um ORR de 35% e um PFS mediano de 26 semanas. A maioria das toxicidades eram de grau 1 a 2, com três efeitos secundários de grau 4 de redução da fracção de ejecção ventricular esquerda, embolia pulmonar, pancreatite e um efeito secundário de grau 5 de choque cardiogénico. Estudos demonstraram que o sunitinib em combinação com o Herceptin tem uma actividade antitumoral e que os doentes toleram as toxicidades [7]. Outro estudo exploratório analisou o papel do sunitinibe no tratamento neoadjuvante do cancro da mama. O estudo incluiu 18 pacientes com Her-2 fase Ic a III cancro da mama negativo que receberam monoterapia com sunitinibe 100mg/d1, 37,5mg/d2 a 13 seguido de paclitaxel 80mg/m2 + sunitinib 25mg/d. Os resultados mostraram que as pacientes toleraram bem a monoterapia com sunitinibe. A pressão intersticial média do tumor (FIP) dos doentes tratados com sunitinibe foi significativamente reduzida de 18,87 mmHg antes do tratamento para 6,38 mmHg após o tratamento (p=0,002), mostrando que o sunitinibe pode reduzir significativamente o FIP do tumor regulando a permeabilidade vascular através do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF)[8]. Um ensaio clínico multicêntrico de fase II conduzido por Wildiers et al. investigou se o sunitinibe poderia prolongar a PFS após a quimioterapia, inscrevendo 55 doentes com hemograma que receberam quimioterapia à base de paclitaxel e conseguiram PR ou CR, divididos em dois grupos, um recebendo sunitinibe oral e outro não recebendo tratamento, com o ponto final primário da PFS. Os resultados mostraram que os dois grupos de PFS foram de 2,8 e 3,1 meses, respectivamente, o que não diferiu, e os pacientes do grupo de ensaio experimentaram graus variáveis de efeitos secundários tóxicos [9]. Num ensaio clínico de fase III publicado em 2010, o sunitinibe em combinação com paclitaxel para o tratamento de primeira linha do MBC Her-2 negativo não mostrou um prolongamento significativo do PFS [10]; resultados semelhantes foram obtidos noutro estudo de fase III do sunitinib em combinação com capecitabina em doentes com MBC tratado [11].
O sorafenibe (sorafenibe) é também um agente multidireccionado que actua sobre VEGFR, PDGFR, e um estudo aberto multicêntrico fase II do sorafenibe para MBC incluía 56 pacientes que fizeram pelo menos uma quimioterapia e falharam, o sorafenibe 400 mg, licitação. 54 foram avaliáveis, resultando em 1 PR e 20 SD (37%) [12]. Um estudo fase IIB randomizado duplo-cego controlado demonstrou que o sorafenib combinado com paclitaxel era superior ao paclitaxel combinado com placebo no tratamento de primeira linha de MBC, com PFS de 8,1 meses versus 5,6 meses, respectivamente (p=0,017) [13]. Outro estudo avaliou a eficácia da capecitabina em combinação com sorafenibe ou capecitabina em combinação com placebo para MBC, com um PFS de 6,4 meses versus 4,1 meses, respectivamente (P=0,0006) [14]. Um ensaio fase III de casos alargados confirmará a eficácia do sorafenibe em combinação com a quimioterapia.
Os efeitos anti-angiogénicos e imunomoduladores da talidomida estão bem estabelecidos. Um ensaio de fase II inscreveu 24 pacientes com hemograma tratado e encontrou um aumento significativo da incidência de toxicidade de grau 3-4 na talidomida combinada com o grupo capecitabina e nenhum prolongamento de PFS e SO em comparação com os pacientes do grupo só capecitabina [15].
Os ensaios pré-clínicos demonstraram os efeitos anti-angiogénicos e inibidores do crescimento de células tumorais do celecoxib inibidor COX-2. Um estudo da fase II inscreveu 220 pacientes com Her-2 estágio II-III negativo de cancro da mama no CE (epirubicina + ciclofosfamida) → D (docetaxel) + C (celecoxib) no grupo do ensaio e nenhuma celecoxib no grupo de controlo, e descobriu que a celecoxib não melhorou a taxa de remissão completa patológica no grupo do ensaio (pCR: 13% vs. 11,5%) [14].
Endo, um inibidor vascular endotelial humano recombinante desenvolvido independentemente na China, foi aplicado pela primeira vez ao cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) e alcançou uma boa eficácia. Yuan Xia et al. foram os primeiros a relatar o tratamento de cinco casos de Her-2 MBC negativo com Endo em combinação com quimioterapia (incluindo paclitaxel, antraciclina e gemcitabina), entre os quais um caso atingiu CR e dois casos atingiram PR com uma taxa efectiva objectiva de 60% (3/5) [16]. Song Shijun et al. também relataram seis casos de MBC (não especificada Her-2 status) tratados com Endo combinados com capecitabina, dos quais um caso tinha CR, dois casos tinham PR e dois casos tinham SD, com uma taxa efectiva objectiva de 50% [17]. No entanto, o número de casos é demasiado pequeno para permitir uma avaliação completa de Endo e são necessárias provas mais sólidas de grandes ensaios clínicos.
Endostar tem uma meia-vida curta em humanos (8-10h) e requer uma infusão intravenosa diária, o que é inconveniente para os pacientes e não conduz a uma terapia de manutenção a longo prazo. A modificação da proteína recombinante polietilenoglicol (PEG) é actualmente um desenvolvimento importante no mercado de medicamentos proteicos, uma vez que o PEG é um material não tóxico, não antigénico e altamente biocompatível para a modificação de proteínas. As proteínas modificadas reduziram as hipóteses de degradação enzimática, prolongaram a meia-vida dos medicamentos, aumentaram a estabilidade, reduziram a imunogenicidade, prolongaram o tempo de retenção no corpo e aumentaram a proteólise, o que pode reduzir o número de injecções de medicamentos e transformar medicamentos recombinantes à base de proteínas em formulações de acção prolongada.
O M2ES é um polietilenoglicol (PEG) de modificação única local de inibidor endotelial vascular humano recombinante (Endostatin) expresso em E. coli, que mantém a actividade biológica da Endostatin com um metabolismo de droga in vivo de meia-vida mais longo. Estudos pré-clínicos mostraram que a meia-vida do M2ES é aproximadamente 7 vezes mais longa do que antes da modificação, e que a dosagem semanal mostrou uma boa inibição de uma vasta gama de tumores derivados de humanos. Foram realizados dois estudos clínicos fase I que mostram que a meia-vida do M2ES é cerca de 7 a 10 vezes mais longa em comparação com a mesma dose de Endo em indivíduos saudáveis e pacientes com tumores. É promissor como droga antitumoral de acção prolongada, semelhante a um vasopressor. Num estudo clínico fase I de dosagem múltipla de M2ES em pacientes com tumores, observou-se inibição do fluxo sanguíneo no local do tumor, enquanto o efeito no fluxo sanguíneo normal dos tecidos era menor, indicando que o M2ES pode visar especificamente os vasos sanguíneos no local do tumor. Num ensaio de fluência de dose fase I de M2ES em combinação com paclitaxel/carboplatina (PC), foi demonstrado que doses inferiores a 15 mg/m2 foram bem toleradas por doentes com tumor; no grupo de dose de 10 mg/m2 três dos seis doentes NSCLC que completaram dois ciclos de quimioterapia alcançaram PR e três SD, demonstrando uma boa eficácia a curto prazo. Está recentemente a ser preparado para entrar num ensaio clínico de fase II no NSCLC avançado, com resultados promissores. Pode ser uma nova esperança para a terapia anti-angiogénica para o cancro da mama avançado.
A procura de marcadores moleculares para prever a eficácia é urgente
Encontrar um marcador molecular de tumor que possa prever a eficácia da terapia anti-angiogénica é um processo crítico, complexo e demorado. Ao contrário do KRAS e Her-2, que surgiram como preditores claros da eficácia no cetuximab e na terapia de trastuzumab, ainda não existem preditores reconhecidos da eficácia das terapias anti-angiogénicas, particularmente anticorpos monoclonais anti-VEGF.
Ao longo do curso da terapia anti-angiogénica, qualquer alvo ou evento relacionado com o seu mecanismo de acção pode ser um candidato preditor de eficácia, incluindo a biologia molecular das células tumorais, a resposta da angiogénese tumoral ao tratamento e marcadores alternativos segregados pelo tumor no sangue periférico. Os marcadores anti-angiogénese em exploração incluem moléculas de adesão endotelial vascular (VCAM) e E-Selectina no plasma de pacientes com cancro da mama, angiogenina-2 em amostras de tecido de cancro colorrectal e VEGF e molécula de adesão de células endoteliais-1 (ICAM-1) no plasma de pacientes NSCLC [18- 20]. Além disso, a observação de alterações no fornecimento de sangue ao tumor através de imagens pode também fornecer algumas informações sobre a eficácia do tratamento. Até à data, contudo, não foi identificado nenhum marcador valioso que possa prever a eficácia da terapia anti-angiogénica, pelo que a procura de preditores claros da eficácia será uma das prioridades dos oncologistas.
IV. Conclusão
As terapias anti-angiogénicas orientadas não conseguiram alcançar os resultados desejados no tratamento do hemograma, e a questão de como melhor aplicar tais medicamentos aos pacientes mais apropriados ainda está a ser explorada. Não há como negar que alguns pacientes podem alcançar bons resultados com terapias anti-angiogénicas, mas não foram identificados marcadores moleculares validados como preditores para seleccionar pacientes sensíveis, pelo que os resultados globais são variáveis. Mesmo assim, à medida que a investigação em biologia molecular e medicina baseada em evidências continua, esperamos que esta nova terapia traga surpresas às clínicas de oncologia.