A cirrose é uma doença hepática crónica comum que pode ser causada por uma ou mais causas de danos hepáticos, com lesões progressivas, difusas e fibrosas no fígado. Estas três alterações estão repetidamente interligadas, resultando na alteração gradual das estruturas lobulares do fígado e das vias de circulação sanguínea, causando deformação e endurecimento do fígado, levando à cirrose. Na fase inicial da doença, não há sintomas óbvios, mas na fase posterior, uma série de diferentes graus de hipertensão portal e disfunção hepática ocorre até à morte devido a complicações como hemorragia gastrointestinal superior e encefalopatia hepática.
Existem muitas causas de cirrose, e as causas principais variam de região para região. Na Europa e América, a cirrose alcoólica é a principal causa, enquanto na China, a cirrose da hepatite é comum (hepatite B lenta), seguida da fibrose hepática por esquistossomose, e a cirrose alcoólica está a aumentar ano após ano. Estudos confirmaram que 2 causas que actuam no fígado sucessiva ou simultaneamente são mais susceptíveis de produzir cirrose hepática. Por exemplo, esquistossomose ou bebedores pesados de longa duração combinados com hepatite B viral, etc.
(A) Hepatite cirrose
Refere-se ao desenvolvimento da hepatite viral até à fase tardia da cirrose. Sabe-se que há hepatite A, B, C, D, E e outros tipos de vírus da hepatite. Estudos recentes concluíram que as hepatites A e E sem cronicidade não formam cirrose, excepto em casos agudos graves. As hepatites B e C tendem a tornar-se crónicas, ou seja, a hepatite crónica activa e a cirrose.
Em 1974, Shikatu relatou que o HBsAg (antigénio de superfície da hepatite B) podia ser revelado pelo método de imunofluorescência. Ao microscópio, a polpa celular contendo HBsAg aparece como vidro peludo, e a polpa hepatocitária contendo HBsAg pode ser corada com vermelho líquen (Oreceína) a uma cor laranja brilhante. Após anos de preservação de espécimes cirróticos, este método pode também revelar hepatócitos contendo HBsAg, criando uma base fiável para a cirrose causada pelo vírus da hepatite B. Os doentes com hepatite B 10% a 20% têm um curso crónico com HBsAg a longo prazo e função hepática anormal intermitente ou persistente. A replicação contínua do vírus da hepatite B no fígado pode causar a infiltração de linfócitos no fígado, libertando um grande número de citocinas e mediadores inflamatórios, causando degeneração e necrose dos hepatócitos enquanto se remove o vírus. 68% da hepatite C tem um curso crónico, e 30% da hepatite C crónica desenvolve-se em cirrose. A hepatite D pode co-infectar ou sobrepor-se à hepatite B. Pode retardar a replicação do vírus da hepatite B, mas muitas vezes exacerba a actividade da lesão e acelera o aparecimento da cirrose.
Na forma aguda grave de hepatite viral, a grande fusão necrótica de hepatócitos estende-se do centro lobular até à área confluente, causando o colapso do cadafalso reticular, o fechamento conjunto, e a formação de septos fibrosos. Também produz uma ponte do centro dos lóbulos para a área confluente, e forma grandes cirroses nodulares. Na cirrose da hepatite crónica activa, há inflamação e fibrose significativas na área confluente, formando grandes septos fibrosos irregulares “activos” que se estendem intra e interlobulares, causando a separação e destruição dos lóbulos adjacentes por septos fibrosos. Neste ponto, embora a estrutura hepática esteja modificada, ainda não se trata de cirrose, mas da fase fibrótica. Quando a inflamação se estende das extremidades dos lóbulos até ao centro, causando necrose puntiforme e infiltração de células mononucleares, os septos fibrosos continuam a expandir-se até ao centro e a dividir os lóbulos. No final da doença, a inflamação e a necrose hepatocitária podem desaparecer completamente, mas existe apenas uma maioria de nódulos de diferentes tamanhos no septo fibroso, e os nódulos são multi-lobulares, formando grandes cirrose nodular. Se as lesões da hepatite forem mais brandas e a doença progredir mais lentamente, podem também formar-se pequenas cirroses nodulares, cirroses mistas ou cirroses nodulares regenerativas inconspícuas (cirroses segregativas incompletas).
A progressão da hepatite viral para a cirrose demonstrou ser independente da quantidade de antigénio infectado. Pelo contrário, existe uma relação significativa com a virulência viral e o estado imunitário do corpo. Os factores genéticos estão associados a uma tendência para a crónica, e parece haver uma relação com a falta de antigénios leucócitos humanos HL-A1 e HL-A8, mas estão pendentes mais estudos.
(ii) Cirrose alcoólica
A cirrose alcoólica tem uma incidência elevada nos países ocidentais e é causada pelo alcoolismo. Nos últimos anos, o consumo de álcool na China aumentou, e a incidência de fígado gordo e cirrose alcoólica também aumentou. De acordo com as estatísticas, a ocorrência de cirrose é directamente proporcional à quantidade e duração do consumo de álcool. Beber 80g de álcool por dia pode causar um aumento da glutationa aminotransferase sérica, e a hepatite gorda do fígado ou alcoólica pode ocorrer na maioria das pessoas que continuam a beber muito álcool durante várias semanas a meses. Se uma pessoa continuar a beber muito álcool durante mais de 15 anos, 75% delas podem desenvolver cirrose.
Depois do álcool entrar nos hepatócitos, é transformado em acetaldeído pela acção da desidrogenase do etanol e da oxidase do etanol microssomal, e depois o acetaldeído é transformado em ácido acético, o que causa a transformação excessiva da coenzima I (NAD) em coenzima I reduzida (NADH), reduzindo assim o NADH e aumentando o NADH, e a proporção das duas diminuições. Além disso, o excesso de NADH no fígado promove a síntese de ácidos gordos, o que reforça o poder de formação de ácidos gordos a partir da gordura corporal e causa um triacilglicerol excessivo no fígado, excedendo a capacidade de processamento do fígado, e o fígado gordo ocorre. O consumo pesado de álcool a longo prazo pode causar mais degeneração, necrose e inflamação secundária dos hepatócitos, e a hepatite alcoólica pode ocorrer com base no fígado gordo, o que pode ser visto microscopicamente como degeneração generalizada de hepatócitos e a infiltração de leucócitos polimorfonucleares e células mononucleares na área confluente e a proliferação de condutas biliares e tecido fibroso, finalmente formando pequenas O resultado final é a formação de pequena cirrose nodular. As veias centrais dos lóbulos da cirrose alcoólica podem sofrer necrose hialina esclerótica aguda causando fibrose e oclusão lumínica, exacerbando a hipertensão portal. A fibrose na parte central do lóbulo pode estender-se às partes periféricas, e pode também formar uma “ponte” com a área confluente.
(C) Cirrose parasitária
Se os esquistossomas ou as tromboses hepáticas residirem no sistema portal, os ovos são depositados no fígado com o fluxo de sangue portal, causando embolia de pequenos ramos da veia portal. Os ovos são maiores do que o diâmetro do ramo de entrada da veia portal dos lóbulos hepáticos, pelo que a embolia causa inflamação, granuloma e proliferação de tecido fibroso na área da confluência, o que aumenta a área da confluência, destrói a placa fronteiriça dos lóbulos hepáticos e envolve os hepatócitos na borda dos lóbulos. Os nódulos regenerativos dos hepatócitos não são óbvios, o que pode estar relacionado com o bloqueio de pequenos ramos da veia porta pelos ovos dos vermes e a nutrição insuficiente dos hepatócitos. Varizes esofágicas significativas e esplenomegalia eram evidentes devido à obstrução da veia portal e à hipertensão portal. Os vermes adultos causam uma resposta imunitária celular e secreção de toxinas, que são responsáveis pela formação de granulomas intra-hepáticos. Os ovos causam uma resposta imunitária humoral, produzindo complexos antigénio-anticorpos, que podem ser responsáveis pela inflamação e fibrose nos ramos portal do fígado e em redor dos mesmos. A cirrose parasitária é morfologicamente uma cirrose nodular regenerativa não significativa.
(iv) Cirrose tóxica
Os danos no fígado por substâncias químicas podem ser divididos em duas categorias: uma é a toxicidade directa para o fígado, como o tetracloreto de carbono, metotrexato, etc.; a outra é a toxicidade indirecta para o fígado. Tal toxicidade é independente da quantidade da droga, e causa uma reacção alérgica primeiro a pacientes com qualidades específicas, e depois causa danos no fígado. Alguns pacientes podem causar cirrose, tais como isonicotinil, iproniazid (iproniazid), halotano. As lesões são semelhantes às da cirrose pós-hepatite. O tetracloreto de carbono é um tóxico directo para o fígado, e os danos no fígado são proporcionais ao tamanho da dose, causando infiltração de gordura difusa no fígado e necrose no centro dos lóbulos. O dano contínuo do fígado é atenuado pela destruição das microestruturas dentro dos hepatócitos e pela redução do metabolismo do tetracloreto de carbono pelas enzimas metabolizadoras de drogas. Após a recuperação, a função hepática do paciente regressa na sua maioria ao normal. A cirrose nodular grande só ocorre ocasionalmente com exposição repetida ou prolongada ao tetracloreto de carbono. A administração repetida de tetracloreto de carbono a ratos em estudos com animais permite a acumulação de fármacos que podem causar cirrose. O metotrexato, um fármaco anti-folato, é geralmente usado clinicamente para tratar leucemia, linfoma, psoríase (psoríase), etc., e tem sido relatado como causador de pequenas cirroses nodulares.
(E) Cirrose biliar
A causa e a patogénese da cirrose biliar primária não são claras e podem estar relacionadas com a auto-imunidade. A cirrose biliar secundária é causada por várias causas de obstrução das vias biliares, incluindo pedras, tumores, estrangulamentos benignos e várias causas de pressão externa e oclusão congénita e adquirida das vias biliares. É principalmente causada por doenças benignas. Isto acontece porque os tumores malignos tendem a morrer antes de o doente desenvolver cirrose.
A obstrução completa dos canais biliares por todas as causas tem um curso de 3 a 12 meses antes que a cirrose possa desenvolver-se. A incidência é de cerca de 10% ou menos de tais pacientes.
Nas fases iniciais da obstrução dos canais biliares, a bílis torna-se de cor escura, mas pode em breve tornar-se branca. Devido à estase biliar e dilatação do canal biliar, a pressão no canal biliar aumenta, o que inibe a secreção biliar, e a bílis pode mudar de verde para branco, formando a chamada “bílis branca”. Microscopicamente, pode-se ver que os pequenos canais biliares na zona de confluência estão altamente dilatados, ou mesmo os canais biliares estão rompidos, e o transbordo da bílis causa necrose e inflamação na zona de confluência e na zona periférica dos lóbulos hepáticos. Esta é uma manifestação característica da obstrução mecânica dos canais biliares. À medida que a lesão continua a progredir, a necrose e inflamação na área periférica causam a proliferação do tecido fibroso na área da confluência e estendem-se à área interlobular para formar compartimentos fibrosos. Os septos fibrosos em cada área confluente estão interligados, dividindo os lóbulos e apresentando uma cirrose incompletamente segregada. É diferente da cirrose pós-hepatite e da cirrose alcoólica, em que o septo fibroso do centro para a área confluente é diferente. Contudo, se a lesão continuar a desenvolver-se, os nódulos de regeneração dos septos fibrosos e hepatócitos da área confluente para a área central dos lóbulos podem aparecer na fase avançada e perder as suas manifestações características, de modo a não se distinguirem facilmente de outras cirroses em termos de patologia e manifestações clínicas. A hipertensão portal e ascite também podem estar presentes.
O princípio da obstrução dos canais biliares formando cirrose pode ser devido à compressão dos vasos intra-hepáticos por canais biliares alargados e extravasamento da bílis, e necrose isquémica de hepatócitos. O tecido fibroso estende-se em direcção aos canais biliares para envolver os lóbulos e espalha-se entre os hepatócitos, acabando por formar cirrose. A obstrução incompleta dos canais biliares raramente progride para a cirrose biliar.
Não se sabe se a infecção do ducto biliar é necessária para o desenvolvimento da cirrose. Tem sido relatado que a obstrução completa do ducto biliar sem infecção é mais comum para se desenvolver em cirrose biliar.
(vi) Perturbações circulatórias (estase) cirrose
Também conhecida como cirrose cardiogénica e cirrose de estase. A síndrome de Budd-chiari deve-se à obstrução crónica das veias hepáticas causando a estase hepática a longo prazo, que também ocorre exactamente da mesma forma que a cirrose cardiogénica.
Na insuficiência cardíaca, a perfusão sanguínea no fígado diminui devido a uma diminuição do volume de sangue pulsado pelo coração, e o conteúdo de oxigénio do sangue é mais elevado nas margens dos lóbulos hepáticos e diminui progressivamente à medida que flui para o centro dos lóbulos. A insuficiência cardíaca é acompanhada por um aumento da pressão venosa central, dilatação da veia central e dos seus sinusóides hepáticos circundantes, estase, compressão dos hepatócitos, degeneração, atrofia, e até necrose hemorrágica. Tanto a hipoxia como a necrose podem estimular a proliferação e fibrose do colagénio, e mesmo a fibrose esclerosante da veia central, que se expande gradualmente do centro para a periferia, e a fibrina dos lóbulos adjacentes estão ligadas entre si, ou seja, o compartimento fibroso centro-centro-a-centro. A área confluente, por outro lado, é relativamente menos invadida. Isto é característico da cirrose do distúrbio circulatório. Nas fases posteriores, à medida que a fibrose portal continua a progredir, o parênquima hepático continua a regenerar após a necrose e os canais biliares regeneram e depois finalmente perdem as suas características de cirrose de estase. Este tipo de cirrose mostra pequena cirrose nodular ou incompletamente segregada no padrão patológico.
(VII) Cirrose de desnutrição
Há muito que se acredita que a desnutrição pode causar cirrose. No entanto, tem havido uma falta de provas directas. Estudos com animais mostraram que uma dieta pobre em proteínas, colina e vitaminas pode causar alterações na cirrose, mas as lesões são reversíveis e carecem das alterações vasculares secundárias frequentemente observadas em doentes cirróticos. Alguns autores observaram doentes com desnutrição e descobriram que os seus danos hepáticos eram de fígado gordo e não desenvolveram cirrose. Apenas crianças têm ocasionalmente hiperplasia fibrosa difusa no fígado, semelhante à cirrose, e quando recebem uma dieta rica em proteínas, as lesões podem ser revertidas e o fígado regressa ao normal, com apenas uma ligeira hiperplasia fibrosa em alguns casos. Portanto, não é certo que a desnutrição possa causar directamente cirrose. A maioria das pessoas acredita que as perturbações nutricionais reduzem a resistência do fígado a outros factores patogénicos, tais como enterite crónica atópica ou não atópica, que causa digestão, absorção e desnutrição, e as toxinas produzidas pelos agentes patogénicos no intestino entram no fígado através da veia porta, e o fígado é incapaz de os remover, levando à degeneração e necrose hepática e à cirrose. Por conseguinte, a malnutrição é considerada como uma causa indirecta de cirrose. Outro exemplo é a cirrose causada após a cirurgia de bypass do intestino delgado, que se pensa ser causada por desnutrição, falta de aminoácidos básicos ou vitamina E, desequilíbrio de açúcares e proteínas na dieta e absorção de grandes quantidades de peptídeos tóxicos dos alimentos, bem como ácidos biliares de pedra que são tóxicos para o fígado.
(viii) Cirrose criptogénica
Alguns doentes com cirrose têm uma causa desconhecida, que pode estar relacionada com um fígado gordo, ou uma deficiência congénita de algum sistema enzimático no fígado.
(ix) Cirrose metabólica
Devido a defeitos genéticos, certas substâncias são metabolizadas e depositadas no fígado, causando degeneração e necrose dos hepatócitos e proliferação do tecido conjuntivo, desenvolvendo-se assim em cirrose. Por exemplo, o cobre é depositado no fígado em hepatomegalia e o ferro é depositado no fígado em hemocromatose.
(X) Cirrose auto-imune
É principalmente causada por doenças auto-imunes do fígado, cuja patogénese não é totalmente compreendida, e acredita-se actualmente estar intimamente relacionada com factores genéticos. Devido à função imunitária reguladora defeituosa do doente, o organismo reage aos seus próprios antigénios hepatocitários, que se manifesta por efeitos citotóxicos mediados por células e reacções imunitárias decorrentes da combinação de antigénios hepatocitários específicos da superfície e auto-anticorpos, sendo estes últimos predominantes (a cirrose biliar primária é também a cirrose auto-imune).
(XI) Cirrose sifilítica congénita
O fígado está envolvido em 80% dos doentes com sífilis congénita, provavelmente porque a sífilis espiroqueta passa através da placenta, entra na veia umbilical e finalmente chega ao fígado e causa danos hepáticos. Embora esta doença seja pouco comum, deve ser levada a sério devido à sua elevada taxa de mortalidade.