Não é surpreendente que o vírus tenha recuperado após 1,5 anos de entecavir e os testes de resistência tenham encontrado resistência tanto à lamivudina como ao entecavir, mas nunca usaram lamivudina? Foi também surpreendente que tivesse tomado lamivudina há apenas 3 meses, há mais de 10 anos, e que agora esteja a tomar entecavir para o início da hepatite, mas não está a funcionar, e que tenha sido testada a monoresistência à lamivudina? Se está a tomar entecavir, precisa de saber também sobre estas “surpresas”? Caso 1 Na semana passada vi um paciente de meia-idade com hepatite B crónica com “trigémeo principal” em ambulatório, ALT começou a aumentar em Dezembro de 2013, ALT 132 U/L em Abril de 2014, HBV DNA 2,50 E+07 iu/ml, ALT normalizado durante 3 meses em entecavir, vírus Negativo. No entanto, o vírus recuperou em Outubro com 2,80 E+05 iu/ml, altas transaminases e resistência clínica ao entecavir. Resultados do teste de resistência 204 sítio (lamivudina) e 202 sítio (entecavir) mutações. Nunca tinha tomado lamivudina, estava livre de álcool e não tinha tomado qualquer outro medicamento durante o mesmo período. Caso 2 O paciente é um homem de 58 anos de idade. Tomou lamivudina durante seis meses, há mais de dez anos, e depois deixou de a tomar. Há seis anos, começou a tomar o adefovir doméstico, que era o menos eficaz, e o vírus ainda flutuava cerca de três cópias por quadrado. Pergunta: Se anteriormente era resistente à lamivudina, quanto tempo leva normalmente a resistência a desenvolver-se apenas sobre o entecavir? Será este paciente um caso excepcional? Caso 3 32 anos de idade. Após 20 anos de “triplo positivo importante”, tomei lamivudina durante 3 meses há mais de 10 anos, quando o meu ADN HBV era 1,85E+08 (sem unidades) e a minha função hepática estava normal, depois parei de a tomar. Fiz 3 testes sucessivos de resistência, 2 dos quais testados para mutações no locus 204 V/I, indicando resistência à lamivudina, e 3 testes para vírus acima da 6ª potência de 10. Já estou a tomar entecavir há quase 1 mês e o vírus não diminuiu. Pergunta: Estou a tomar entecavir há apenas 1 mês e há mais de 10 anos que tomo lamivudina por um curto período de tempo, como posso ter resistência à lamivudina? Posso continuar a usar entecavir ou mudar para tenofovir agora? Como é que o entecavir pode “substituir” a resistência à lamivudina? Como já disse muitas vezes, o entecavir raramente é resistente. Desde 2006, quando o medicamento foi lançado, tenho tratado numerosos pacientes na minha clínica, e lembro-me claramente apenas de algumas pessoas que eram resistentes: uma pessoa de Wenzhou tomou o medicamento durante 2 anos e todos os testes foram normais, e quis deixar de o tomar. Uma terceira pessoa tinha nefrite crónica enquanto tomava corticosteróides e era resistente aos 7 meses; e várias outras eram resistentes após o abuso do álcool. Mas surpreendentemente, vi um paciente com hepatite (caso 1) na clínica na semana passada, que tomou entecavir logo após o início da doença, teve uma função hepática normal e um vírus negativo dentro de um ano, e depois tomou-o durante mais 5 meses, e o vírus e as transaminases recuperaram um após o outro. Como o vírus tinha sido anteriormente negativo, não foi certamente um efeito fraco do entecavir. Após repetidos questionamentos e negação de abuso de álcool, fiz um teste de resistência cheio de suspeitas e o resultado foi na realidade uma dupla resistência à lamivudina e ao entecavir. Era um paciente regular na minha clínica e todos os aspectos da sua história médica, check-ups regulares, e testes de resistência foram auditados correctamente. É verdade que ele nunca tomou lamivudina e que é um paciente de primeira vez que tomou entecavir no início. Embora não tivesse tomado lamivudina, pode ter sido infectado com um vírus já resistente à lamivudina (locus 204), e embora tenha tomado entecavir no primeiro tratamento, a resistência cruzada (locus 202) já tinha ocorrido pouco depois, apenas porque o entecavir era muito potente e não recuperou significativamente, mas tomou apenas um comprimido por dia, e após 2,5 anos o locus 202 de entecavir tinha sofrido uma mutação (pode não compreender isto, ficará claro mais tarde ). Como pode ser resistente à lamivudina quando se está a tomar entecavir, o que fez anteriormente? O caso 3 é o seu próprio posto de seguimento, e ele deu uma história clara; o caso 2 é um paciente que foi tratado por um médico que se esqueceu dele, por isso a informação deve ser credível. O caso 2 foi tratado com adefovir durante 6 anos após o início da doença, mas o vírus permaneceu baixo devido à sua baixa potência, e rapidamente se tornou negativo depois de mudar para entecavir, mas dois anos e meio depois a carga viral subiu novamente para seis cópias, e os testes sugeriram resistência ao entecavir, lamivudina e tibivudina. A monoterapia com lamivudina raramente é resistente dentro de 3 ou 6 meses, especialmente aos 3 meses, o que só pode significar que o vírus era resistente à lamivudina antes do tratamento. Uma vez que não recuperou durante muitos anos após a paragem do medicamento, é possível que, na altura, tudo tenha sido um transporte crónico e que a hepatite só se tenha desenvolvido nos últimos anos. Mesmo que o vírus resistente desapareça da corrente sanguínea, o progenitor (cccDNA) da estirpe resistente continua vivo nas células hepáticas. Se a doença se desenvolver mais de 10 anos após a descontinuação do medicamento, ainda é causada pelo vírus da descendência do progenitor resistente Possivelmente, o vírus infectado no exemplo 2 era resistente antes do tratamento com lamivudina e continuou latente nas células hepáticas durante mais de 10 anos após uma breve descontinuação de 6 meses do medicamento O aparecimento da doença há 7 ou 8 anos foi causado pelo vírus resistente à lamivudina, que era sensível ao tratamento antiviral com adefovir e o manteve a um nível muito baixo durante 6 anos, e gradualmente mudou para entecavir por resistência cruzada (locus 204) e eventualmente a sua própria (locus 202). Como poderia o vírus da hepatite B ter-se tornado resistente antes do tratamento com lamivudina? Não é estranho que seja resistente à lamivudina sem ter tomado lamivudina, ou antes de tomar lamivudina? Como deve saber, os métodos utilizados para estudar o genoma humano são muito, muito sensíveis e têm sido utilizados nos últimos anos para estudar o vírus da hepatite B em portadores crónicos, e embora estas pessoas não tenham sido resistentes ao vírus, as principais variantes loci para resistência a todos os análogos nucleosídeos já estão presentes, incluindo locus 204 para lamivudina e telbivudina, loci 236 e 181 para adefovir, e loci 184, 202 e 250 para entecavir. Estes sítios de resistência existem há muito tempo naturalmente, mas em números muito, muito pequenos, e não são detectáveis com testes de resistência convencionais. O tratamento a longo prazo com análogos nucleósidos remove os vírus sensíveis (não resistentes), e apenas os resistentes podem replicar-se em grande número, de modo que a doença se recupera. Uma vez que os locais de resistência estão naturalmente presentes em todos os análogos de nucleósidos, porque é que o entecavir raramente é resistente? O limiar de resistência é demasiado elevado, pelo que há muito pouca resistência ao entecavir no tratamento primário. O tenofovir é mais potente do que o entecavir e ainda não se sabe onde se encontram os sítios de resistência. A lamivudina tem uma potência muito baixa, e é por isso que o limiar de resistência é tão baixo. Então, porque é que são necessários 2 ou 3 anos de tratamento para que o adefovir se torne resistente quando tem a potência mais baixa? Porque existem dois loci primários (236 e 181) e geralmente requer que ambos os loci sejam mutantes, o adefovir é também naturalmente resistente, mas menos do que a lamivudina. Qual é a importância de clarificar a “resistência natural”? A lamivudina é agora raramente utilizada devido à sua elevada taxa de resistência, mas como o primeiro e único antiviral oral de 1999-2004, salvou inúmeros pacientes com hepatite B, mas também causou inúmeras resistências medicamentosas, que persistem e continuam a ser um problema clínico complexo. O primeiro tratamento da doença com entecavir raramente é resistente, tem poucos efeitos adversos (incluindo ausência de nefrotoxicidade), é igualmente eficaz na China e (em Guangzhou) é quase totalmente gratuito ao abrigo do seguro médico. Actualmente, pode ter começado a tornar-se o medicamento antiviral oral mais utilizado na China. A doença da hepatite B crónica requer tratamento a longo prazo, e os pacientes que estão agora a tomar entecavir, espero que possam ter mais conhecimentos sobre o mesmo, normalizar o uso do medicamento e acarinhar o entecavir, que pode ser utilizado até ser descontinuado.