Em 2005, o Colégio Americano de Hepatologia emitiu recomendações para a gestão da insuficiência hepática aguda, que é uma síndrome de doença hepática grave com uma elevada taxa de mortalidade. A fim de satisfazer as necessidades do trabalho clínico e padronizar o diagnóstico e tratamento da insuficiência hepática na China, a Secção de Doenças Infecciosas da Associação Médica Chinesa e a Secção de Hepatologia da Associação Médica Chinesa organizaram peritos nacionais relevantes para desenvolver as primeiras “Directrizes para o Tratamento da Insuficiência Hepática” na China em 2006. A 9ª Conferência Nacional de Doenças Fígadas Pediátricas realizou-se em Xangai de 28 a 30 de Agosto de 2008. A conferência foi patrocinada pela Secção de Doenças Infecciosas da Associação Médica Chinesa, co-organizada pela Sociedade de Hepatologia de Xangai e pela Sociedade de Doenças Infecciosas da Associação Médica de Xangai, e organizada pelo Grupo de Doenças Fígadas e Infecciosas Pediátricas da Secção de Doenças Infecciosas da Associação Médica Chinesa e do Hospital Pediátrico da Universidade de Fudan. A fim de melhorar o diagnóstico e tratamento da insuficiência hepática aguda em crianças, a conferência convidou o académico Li Lanjuan, Presidente do Ramo de Doenças Infecciosas da Associação Médica Chinesa, e o Professor Anil Dhawan, Director da Unidade de Hepatologia Pediátrica do Hospital King’s College e Presidente do Comité Especial Europeu de Hepatologia Pediátrica, a fazerem apresentações sobre questões relevantes. Os últimos progressos da insuficiência hepática em crianças nessa reunião estão resumidos.
1. Definição de insuficiência hepática em crianças
A insuficiência hepática aguda foi originalmente definida como necrose hepática maciça com encefalopatia hepática dentro de 8 semanas após a apresentação em doentes sem doença hepática crónica. Mais tarde, alguns estudiosos acreditavam que alguns pacientes com doença hepática crónica anteriormente assintomática, incluindo hepatomegalia, infecção pelo HBV adquirido verticalmente ou hepatite auto-imune, podem já ter cirrose, e aqueles com início agudo devem ainda ser incluídos na categoria de insuficiência hepática aguda. Em 2005, o Colégio Americano de Hepatologia definiu insuficiência hepática aguda como coagulopatia (INR ≥ 1.5) e vários graus de deficiência mental (encefalopatia hepática) em doentes sem cirrose no prazo de 26 semanas após o início, incluindo manifestações agudas de hepatomegalia. Anteriormente, a China referia-se à insuficiência hepática como hepatite grave, mas a designação, classificação e definição não são consistentes com o termo internacional “insuficiência hepática”. As Directrizes para o Tratamento da Insuficiência Hepática definem a insuficiência hepática como uma síndrome clínica em que múltiplos factores causam danos graves aos hepatócitos, resultando na disfunção da sua síntese, desintoxicação e biotransformação, com icterícia, disfunção da coagulação, encefalopatia hepática e ascite como as principais manifestações clínicas. Pode ser classificada clinicamente em 4 tipos: insuficiência hepática aguda, insuficiência hepática subaguda, insuficiência hepática lenta mais aguda e insuficiência hepática crónica. A insuficiência hepática aguda refere-se ao início da insuficiência hepática dentro de 2 semanas, enquanto que a insuficiência hepática subaguda refere-se ao início da insuficiência hepática entre 15 dias e 24 semanas, correspondendo a uma hepatite aguda ou grave subaguda anterior, respectivamente. A insuficiência hepática crónica mais aguda é o aparecimento de insuficiência hepática aguda ou subaguda para além de doença hepática crónica, que é recentemente proposta nos critérios actuais de insuficiência hepática. A insuficiência hepática crónica é o desenvolvimento da descompensação progressiva da função hepática ou a perda de compensação com base na doença hepática crónica, como resultado da cirrose hepática crónica, e é a mesma que a definição internacional.
A característica comum das definições acima é que a encefalopatia hepática é uma condição necessária para o diagnóstico de insuficiência hepática. Contudo, nos últimos anos, muitos estudiosos reconheceram que a encefalopatia hepática aparece tardiamente em crianças com insuficiência hepática, e alguns bebés e crianças mais novas chegam mesmo a passar directamente à fase final sem encefalopatia hepática. Alguns dados mostram que apenas 51% das crianças com insuficiência hepática aguda se apresentam com encefalopatia hepática. Segundo, o diagnóstico da encefalopatia hepática em crianças é difícil, especialmente em crianças pequenas ou bebés. Por conseguinte, uma definição mais aceite de insuficiência hepática aguda em crianças é uma doença hepática aguda multissistémica com ou sem encefalopatia associada a necrose hepatocelular em crianças sem doença hepática crónica conhecida. De acordo com esta definição, a encefalopatia não é um requisito para a insuficiência hepática aguda em crianças, e a ausência de doença hepática crónica conhecida significa que a hepatomegalia aguda de início, hepatite auto-imune, ou hepatite B de duração desconhecida da infecção pode ser incluída.
2. A importância da etiologia e do diagnóstico etiológico da insuficiência hepática aguda em crianças
A etiologia da insuficiência hepática aguda em adultos é bastante diferente da da insuficiência hepática aguda em crianças. No Reino Unido, foi demonstrado que aproximadamente 53% dos doentes adultos são afectados por overdose de acetaminofeno (APAP), enquanto apenas 9% e 17% são afectados por hepatite B e não-A-E; nas crianças, a overdose de APAP é responsável por uma proporção menor. Num estudo multicêntrico na Europa e nas Américas, menos de 20% das 331 crianças com insuficiência hepática aguda foram causadas por overdose de APAP, e a causa era desconhecida em 50% das crianças, enquanto outras causas mais comuns incluíam doenças metabólicas, doenças auto-imunes, hepatite infecciosa, e infecção primária por herpesvírus em bebés.
É importante identificar a causa da insuficiência hepática aguda, e todo o curso da doença pode ser alterado como resultado. A apresentação clínica da insuficiência hepática aguda em crianças, especialmente em bebés, é menos típica do que em adultos, o que dificulta o diagnóstico, devendo ser realizada uma avaliação exaustiva. O historial inclui sintomas de início (por exemplo, icterícia, alterações psiquiátricas, tendências a sangramento, vómitos e febre), historial de exposição à hepatite, historial de transfusão de sangue, uso de medicamentos prescritos e de venda livre, historial de medicamentos intravenosos, e historial familiar de hepatomegalia, deficiência de alfa-1 antitripsina, hepatite infecciosa, morte infantil, e doença auto-imune. A avaliação precoce da doença metabólica deve ser realizada se houver evidência de retardamento do crescimento ou convulsões. A presença de prurido, ascite, ou atraso de crescimento deve ser considerada como uma possibilidade de doença hepática crónica.
Os testes laboratoriais devem incluir o hemograma completo, electrólitos, testes de função renal, glucose no sangue, cálcio sanguíneo, fósforo sanguíneo, aminoácidos, perfil de coagulação, bilirrubina total, bilirrubina directa, e culturas sanguíneas. O transplante hepático é o tratamento mais importante para a insuficiência hepática aguda, mas as crianças com insuficiência hepática aguda causada por certas etiologias, tais como hiperplasia linfocítica fagocítica, leucemia, linfoma, certos tipos de doenças de armazenamento, e doença mitocondrial, não devem ser submetidas a transplante hepático, uma vez que estas doenças devem ser tratadas para a causa primária e não para o transplante hepático.
3. Microecologia intestinal e insuficiência hepática
Um grupo liderado pelo académico Lanjuan Li do Primeiro Hospital da Faculdade de Medicina da Universidade de Zhejiang conduziu uma série de estudos sobre a relação entre o desequilíbrio microecológico intestinal e a insuficiência hepática. O equilíbrio microecológico é um sinal importante da saúde humana, e é um “órgão” indispensável para fornecer nutrição, regular o desenvolvimento epitelial e a imunidade inata. Na pediatria, o uso indevido de medicamentos antimicrobianos é a causa mais importante do desequilíbrio microecológico intestinal. Experiências em animais e estudos clínicos a nível celular, molecular e metabólico mostraram que na insuficiência hepática, as bactérias benéficas no tracto intestinal são significativamente reduzidas, as bactérias prejudiciais são significativamente aumentadas e o papel de barreira da mucosa intestinal é perturbado, resultando em níveis aumentados de endotoxinas no sangue e exacerbando os danos hepáticos através de uma série de vias de citocinas. Por conseguinte, os danos hepáticos podem ser reduzidos até certo ponto através do ajustamento do ambiente microecológico no corpo humano. A metabolomia é uma técnica recentemente desenvolvida nos últimos anos, combinando métodos de investigação da genómica, proteómica e ciência ambiental, que tem sido utilizada para estudar o perfil metabólico de pacientes com insuficiência hepática, e pode ser uma ferramenta importante para a descoberta de biomarcadores, diagnóstico clínico, julgamento do prognóstico e investigação de mecanismos.
4.The valor da biopsia hepática no diagnóstico da etiologia da insuficiência hepática aguda
A fim de clarificar a etiologia da insuficiência hepática aguda, muitos centros realizam biopsias hepáticas (biopsia hepática) sob visão directa aberta ou biopsia de punção hepática transjugular para obter amostras para exame patológico com base na transfusão de plasma liofilizado fresco (FFP) ou agentes como o factor VII para corrigir anomalias de coagulação. Alguns estudiosos também acreditam que a biopsia hepática não é útil para esclarecer a etiologia da insuficiência hepática aguda, com o argumento de que na insuficiência hepática aguda o fígado do paciente aparece como uma massa de necrose, nodular em algumas áreas e colapsado noutras na amostra bruta, e a biopsia hepática não pode ser vista na sua totalidade, e mostrará características diferentes ao microscópio dependendo do local da biopsia. Um estudo retrospectivo de 211 crianças com insuficiência hepática aguda de 1989-2004 foi realizado por um estudioso estrangeiro. 111 dos 211 casos tinham armazenado amostras de tecido hepático, principalmente fígados doentes removidos durante o transplante em casos tratados com transplante de fígado. Os patologistas estavam cegos para ler os filmes sem informação clínica e deram recomendações de diagnóstico. Com base nos dados clínicos, foi possível fazer um diagnóstico etiológico clínico em cerca de 53% dos casos e apenas 47% dos casos eram de causa desconhecida, enquanto que o patologista deu um diagnóstico etiológico sugestivo em apenas 32% dos casos e 68% dos casos não eram sugestivos. A maioria dos casos em que o patologista deu um diagnóstico sugestivo de uma etiologia foram aqueles em que a etiologia tinha sido sugerida apenas por outros dados clínicos. O tecido hepático removido durante o transplante de fígado é mais informativo do que a biopsia hepática. Uma vez que tal exame patológico de grandes pedaços de tecido hepático não fornece mais informações para o diagnóstico da etiologia da insuficiência hepática aguda, a biopsia hepática em casos de insuficiência hepática aguda fornecerá ainda menos ajuda no diagnóstico e na gestão do caso. Considerando que a biopsia hepática aumenta o risco de hemorragia, muitos hepatologistas pediátricos não recomendam actualmente a biopsia hepática em crianças com insuficiência hepática aguda.
5.Treatment de insuficiência hepática aguda em crianças
(1) Gestão geral e tratamento etiológico
A gestão da insuficiência hepática aguda em crianças inclui medidas gerais, tratamento relacionado com a etiologia, gestão de complicações específicas, e consideração de indicações para transplante hepático. O plano de tratamento deve ser adaptado à situação específica da criança doente, exigindo a consideração dos recursos médicos locais e a necessidade de encaminhamento para um centro de transplante, especialmente considerando a etiologia, uma vez que o prognóstico varia muito dependendo da causa.
Em termos de tratamento geral, o paciente deve ser admitido na unidade de cuidados intensivos para assegurar um ambiente tranquilo e evitar estímulos desnecessários. Monitorizar de perto as entradas e saídas. Evitar hipoglicémia e distúrbios electrolíticos. Os cuidadores devem verificar a criança várias vezes ao longo do dia para avaliar a alteração do estado mental ou provas de encefalopatia hepática, tais como aumento da respiração e do ritmo cardíaco, e alteração da pressão arterial, que pode ser um sinal de infecção, aumento do edema cerebral, ou distúrbios electrolíticos. Monitorizar a função cardiopulmonar e a saturação de oxigénio. A ventilação assistida é necessária se So2 for <95%, G3-4 coma, G1-2 coma com agitação, ou se o transporte a longa distância estiver a ser considerado. A nutrição da criança é também muito importante. A visão tradicional é que as proteínas devem ser dadas com moderação em pacientes com insuficiência hepática, mas uma dieta sem proteínas durante vários dias causará um balanço negativo de azoto e causará a falência do organismo, pelo que a visão actual é assegurar pelo menos 1 g/kg de peso corporal por dia de fornecimento de proteínas de alta qualidade. Se os doentes desenvolverem obstipação, podem ser tratados com lactulose. Acredita-se actualmente que o uso de tioglicolato de alumínio (Sucralfate) e ranitidina pode prevenir úlceras de stress e hemorragias gastrointestinais, mas isto ainda precisa de ser apoiado por provas de medicina baseada em provas. Em contraste, medidas tais como biopsia hepática e sedação (a menos que ventiladas mecanicamente) devem ser evitadas, se possível.
Alguns casos com uma etiologia clara podem ser tratados para essa etiologia: N-acetilcisteína (NAC) para envenenamento agudo por APAP; penicilina G e silimarina para insuficiência hepática aguda devido a envenenamento definitivo ou suspeito por cogumelos; tirosinemia com 2-(2-mononitro-4-trifluoro-1-fenilmetil)-1,3 cicloetanona (NTBC); galactosemia com uma dieta sem lactose. A infecção pelo vírus do herpes pode ser tratada com aciclovir; a insuficiência hepática aguda devido à hepatite auto-imune pode ser tratada com glucocorticóides, etc.
(2) Gestão das perturbações da coagulação
Os pacientes com insuficiência hepática aguda têm mecanismos de coagulação prejudicados com proteínas procoagulantes e anticoagulantes reduzidas. Contudo, na ausência de factores provocadores tais como infecção ou pressão hepática portal elevada, uma redução equilibrada das proteínas procoagulantes e anticoagulantes raramente leva a hemorragias graves. Verificou-se que o PT/INR era independente do risco de hemorragia, embora reflicta uma redução dos factores de coagulação derivados do hepático. Aos pacientes que têm hemorragias activas ou que se preparam para uma cirurgia invasiva deve ser dado plasma ou outros produtos procoagulantes como o factor VII de coagulação recombinante para corrigir o PT/INR plasmático.
O uso profiláctico de plasma fresco congelado (FFP) ou factor de coagulação recombinante VII para corrigir distúrbios de coagulação não é recomendado. O uso profilático de FFP tem o benefício de reduzir a hemorragia e a infecção; contudo, estudos controlados demonstraram que não melhora a sobrevivência do paciente. Como o PT/INR é um indicador importante da função sintética hepática, o uso profilático de FFP pode interferir com a monitorização da função hepática, e a sua utilização pode também causar sobrecarga de fluidos e síndrome de hiperviscosidade. A utilização de complexos de protrombina também deve ser evitada na presença de insuficiência hepática. As preparações de complexos de protrombina contêm uma pequena proporção de trombina activada, que não pode ser removida eficazmente de forma atempada devido a disfunção hepática, e por isso pode induzir o desenvolvimento da coagulação intravascular difusa (DIC).
(3) Gestão da pressão intracraniana elevada
O aumento da pressão intracraniana é comum em doentes com insuficiência hepática aguda e é uma das principais causas de morte. 80% dos pacientes que morrem de insuficiência hepática aguda têm edema cerebral. Devido à grave disfunção da coagulação, a colocação de um detector de pressão intracraniana é arriscada, e a troca de plasma pode ser realizada para corrigir a disfunção da coagulação antes da colocação de um detector de pressão intracraniana. As crianças com pressão intracraniana aumentada devem ter a sua pressão intracraniana diminuída e a perfusão cerebral mantida. A hipotermia foi demonstrada em estudos com animais como sendo benéfica na redução do aumento da pressão intra-craniana e está agora a ser experimentada em crianças.
(4) Terapia de suporte hepático artificial
A tecnologia do fígado artificial pode substituir temporariamente a função hepática e dar aos hepatócitos uma oportunidade de regeneração em alguma insuficiência hepática aguda ou subaguda, e também ganhar tempo para o transplante hepático para aqueles cujos hepatócitos não podem ser regenerados. Existem 3 tipos principais de fígados artificiais: não biológicos, biológicos e híbridos. Os tipos não biológicos estão bem estabelecidos e incluem perfusão sanguínea, adsorção de plasma, e troca de plasma. A troca selectiva de plasma pode reduzir a quantidade de plasma utilizada e evitar a hipoproteinemia. A combinação de diferentes técnicas pode ser usada para personalizar o tratamento de acordo com a condição. O fígado artificial não biológico pode remover substâncias tóxicas e reabastecer substâncias biologicamente activas, e tem sido comumente utilizado em doentes adultos com insuficiência hepática, mas é necessária mais investigação para a sua aplicação em doentes pediátricos com insuficiência hepática. O fígado biológico artificial é um tema quente de investigação tanto no país como no estrangeiro. Utilizando bioreactores hepatocitários exógenos, as funções do fígado podem ser substituídas de forma mais abrangente, incluindo metabolismo e secreção, e tem sido aplicado em modelos animais e outras aplicações, com resultados preliminares encorajadores. O fígado artificial híbrido, que combina tipos abióticos e bióticos, também se encontra na fase de investigação.
A diálise de hemodiafiltração contínua (CHDF) e o sistema de recirculação de adsorção molecular (MARS) são novas técnicas de purificação do sangue que têm sido sucessivamente utilizadas no tratamento da insuficiência hepática aguda nos últimos anos. Podem remover de forma abrangente toxinas proteicas e hidrossolúveis, baixar a pressão intracraniana, melhorar a função renal e contribuir para a prevenção e tratamento do edema cerebral, síndrome hepatorrenal e falência multiorgânica.
O Sistema de Recirculação de Adsorção Molecular (MARS) utiliza membranas com sítios de ligação relacionados com albumina para separar o sangue do paciente do dialisado de albumina. As substâncias ligadas à albumina, tais como bilirrubina, aminoácidos aromáticos e produtos endógenos benzodiazepínicos, são transferidas para os sítios de ligação da membrana e subsequentemente removidas para o dialisado da albumina. Contudo, a informação sobre a aplicação desta técnica às crianças é muito limitada e ainda se encontra em fase de investigação clínica.
(5) Transplante hepático e transplante de hepatócitos
As técnicas de transplante de fígado desempenham um papel importante no tratamento da insuficiência hepática aguda. Nos últimos anos, o desenvolvimento de técnicas como o transplante de fígado vivo, o transplante de fígado dividido e o transplante de fígado parcialmente assistido tem efectivamente aliviado a escassez de fontes hepáticas e aumentado o número de pacientes que podem receber transplantes hepáticos. Actualmente, o transplante de fígado tem uma das maiores taxas de sobrevivência após o transplante de órgãos sólidos em pacientes pediátricos. Nos países ocidentais, 10% a 15% das crianças com insuficiência hepática aguda são submetidas a transplante hepático. A taxa de sobrevivência após transplante de fígado em pacientes com insuficiência hepática aguda depende de três factores: a idade do receptor, a idade em que a cirurgia foi realizada, e o tamanho apropriado do enxerto. a taxa de sobrevivência de 10 anos após transplante de fígado é de 65% em crianças com menos de 1 ano e 79% em crianças mais velhas. a taxa de sobrevivência é mais elevada naqueles que foram submetidos a transplante de fígado após 1993 do que naqueles que foram submetidos a transplante antes de 1993.
O transplante de hepatócitos é uma técnica de engenharia celular desenvolvida na década de 1970. O aumento do número de hepatócitos viáveis ou funcionais através do HT também pode ser utilizado como medida transitória antes do transplante de fígado ou para a própria recuperação do fígado. Além disso, a atenção tem estado centrada no transplante de células estaminais. O transplante de hepatócitos e o transplante de células estaminais pode ser uma ferramenta importante para o futuro tratamento da insuficiência hepática aguda.
6. Prognóstico
O prognóstico imediato de crianças com insuficiência hepática aguda depende da etiologia, da idade e do grau de encefalopatia. Entre os doentes sem transplante hepático, a taxa de sobrevivência das crianças com insuficiência hepática aguda devido a APAP é a mais elevada, com 94%, em comparação com 41% devido a outros medicamentos, 44% devido a doenças metabólicas, e 43% por causas desconhecidas. A taxa de mortalidade aumenta à medida que o grau de encefalopatia aumenta. Outro estudo revelou que 20% das crianças que não desenvolveram encefalopatia morreram ou acabaram por ser transplantadas para o fígado.
Em conclusão, o espectro etiológico e as características clínicas da insuficiência hepática aguda em crianças são diferentes das dos adultos, e o tratamento deve ser orientado por uma abordagem multidisciplinar integrada com etiologia e monitorização, previsão e tratamento de complicações multissistémicas. Em geral, o resultado a curto prazo da insuficiência hepática aguda em crianças é melhor do que em adultos, mas também depende do diagnóstico correcto e atempado e da gravidade da encefalopatia.