Descrição da doença: A síndrome de Kallmann (KS) é um hipogonadismo hipogonadotrópico com ausência ou diminuição do sentido do olfato. A KS pode ser familiar ou esporádica e é herdada de três formas: recessiva ligada ao X, autossómica dominante e autossómica recessiva. Em 1856, o patologista espanhol Maestre de San Juan relatou pela primeira vez no mundo uma deficiência do bolbo olfativo e testículos pequenos no cérebro no mesmo indivíduo. Em 1944, o geneticista médico americano Kallmann relatou pela primeira vez a KS. Kallmann, um geneticista médico americano, estudou três famílias com hipogonadismo com perda olfactiva e descobriu que, em todos os doentes afectados, a perda olfactiva e o hipogonadismo apresentavam uma cadeia de “co-segregação” desequilibrada e identificou a doença como hereditária. Nos anos 50, o anatomista suíço de Morsier referiu que alguns homens com hipogonadismo tinham um bolbo e um feixe olfativo subdesenvolvidos ou ausentes. As características epidemiológicas da SK não são conhecidas, mas uma estimativa aproximada da incidência é de 1 em 8000 rapazes e cerca de 1 em 5 raparigas. Etiologia e patogénese: A patogénese da SK não é bem compreendida. Atualmente, pensa-se que os neurónios da GnRH que se originam no substrato olfativo podem não ser capazes de migrar e localizar-se corretamente no hipotálamo por várias razões, resultando na perda total ou parcial da capacidade de sintetizar e segregar GnRH, causando hipofunção do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal e incapacidade de iniciar a puberdade, que se manifesta por um atraso no desenvolvimento pubertário. Como a genética da SK foi estudada em profundidade, foram identificados vários genes associados à patogénese da SK, como o gene KAL1, o gene do recetor 1 do fator de crescimento dos fibroblastos (FGFRI), o gene do fator de crescimento dos fibroblastos 8 (FGF8), o gene do recetor da proteína procinética 2 (PROKR2) e o gene da proteína procinética 2 (PROK2), cujas funções podem estar relacionadas com os neurónios GnRH o desenvolvimento do bulbo olfativo e a projeção dos axónios neuronais da GnRH para o bojo mediano. No entanto, apenas 30% dos casos de síndrome de Kallmann estão associados a estes genes, o que sugere que existem outros genes associados ao desenvolvimento da SK que ainda não foram identificados. Manifestações clínicas: 1. Hipogonadismo: a maioria dos doentes do sexo masculino tem um volume inferior superior maior do que o superior, forma do corpo semelhante a um eunuco, estado infantil dos genitais externos, pénis curto, testículos pequenos ou criptorquidia, ausência de desenvolvimento de características sexuais secundárias na puberdade (sem barba, pêlos axilares, crescimento de pêlos púbicos, sem alteração da voz). No sexo feminino, os órgãos genitais internos e externos estão subdesenvolvidos, não há desenvolvimento mamário, não há crescimento de pêlos axilares ou púbicos e não há menstruação na puberdade. 2) Ausência ou hiposmia: Os doentes podem apresentar uma ausência completa de olfato, incapazes de distinguir odores perfumados, mas alguns doentes podem apresentar apenas hiposmia. 3) Anomalias somáticas associadas: Para além da deficiência de GnRH e da deficiência olfactiva, a SK pode estar associada a uma variedade de anomalias somáticas, incluindo defeitos de desenvolvimento da linha média facial, como fenda labial e fenda palatina, metacarpos curtos e desenvolvimento anormal dos rins. As manifestações neurológicas incluem perda auditiva sensorial, movimentos em espelho (movimentos em banda de associação), anomalias do movimento ocular e ataxia cerebelar. Até à data, o desenvolvimento renal anormal e os movimentos em espelho só foram encontrados na SK ligada ao X. Diagnóstico: Os níveis de GnRH no sangue periférico não são atualmente detectáveis em laboratório. Os testes laboratoriais de rotina incluem: testes para os níveis de LH, FSH e T. O diagnóstico de SK baseia-se em 1) homens com mais de 18 anos de idade (a seleção de 18 anos exclui alguns casos que não atingem a puberdade antes dos 14-18 anos de idade), 2) sinais clínicos de hipogonadismo, 3) níveis baixos de LH, FSH e T (T <100ng/dl), 4) função do eixo da tiroide, função do eixo suprarrenal e a função do eixo do hormônio do crescimento e a prolactina eram normais, 5) a ressonância magnética da área da sela não mostrou anormalidades orgânicas do hipotálamo e da glândula pituitária, 6) ressonância magnética do bulbo olfatório / feixe olfatório: bulbo olfatório hipoplásico ou subdesenvolvido e feixe olfatório, 7) idade óssea atrasada, 8) O teste de excitação do GnRH mostrou resposta tardia, 9) cariótipo normal dos cromossomos. Diagnóstico diferencial: 1. Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático Atualmente, o hipogonadismo com um olfato normal e sem causa clínica clara é geralmente referido como hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (nIHH). Uma vez que a hiposmia na SK pode manifestar-se em vários graus, por vezes não é fácil distinguir claramente entre a SK e o nIHH, especialmente porque os doentes com hipogonadismo muitas vezes não têm uma avaliação cuidadosa da função olfactiva. Existem provas genéticas de que os genes que codificam os receptores da GnRH e da Kisspeptina estão associados à nIHH, mas não à migração das células neuroendócrinas da GnRH (os doentes com SK podem ter uma migração anormal das células neuroendócrinas da GnRH), o que sugere que a SK e a nIHH podem ter antecedentes genéticos e patogénese diferentes. 2. desenvolvimento puberal retardado somático Devido à atividade retardada do aparelho emissor de impulsos de GnRH, que resulta num início da puberdade mais tardio do que o normal nas crianças, existe frequentemente uma história familiar de crescimento retardado e as manifestações clínicas incluem baixa estatura com hipogonadismo concomitante. Frequentemente, as crianças têm um início normal da puberdade por volta dos 18 anos, com um processo pubertário normal e acabam por atingir uma maturidade sexual normal. Em contraste, os doentes com SK não têm um início normal da puberdade. A síndrome de Klinefelter é uma anomalia cromossómica com um cariótipo típico de 47, XXY. Os doentes apresentam hipospádias testiculares congénitas e degenerescência vitelogénica. No entanto, como a função hipotálamo-hipofisária é normal e os testículos não segregam testosterona suficiente, a inibição do feedback negativo das células produtoras de LH e FSH da glândula pituitária está enfraquecida, pelo que se manifesta como hipogonadismo hipogonadotrófico, tanto os níveis sanguíneos de LH como de FSH estão significativamente elevados e o nível de testosterona é inferior ao normal ou ao limite inferior do normal. O síndroma de Turner é uma anomalia cromossómica com um cariótipo comum de 45,X0. As manifestações clínicas incluem amenorreia primária, baixa estatura, infantilismo sexual, teias no pescoço, cotovelo valgo e encurtamento do 4º e 5º metacarpos. O cariótipo pode ser diferenciado. A incidência da síndrome CHARGE está estimada entre 1 em 8.500 e 1 em 12.000 e o nome da doença é composto pelas iniciais das seguintes manifestações clínicas: coloboma, anomalias cardíacas, atresia das coanas, atraso do crescimento e/ou do desenvolvimento. atraso de crescimento e/ou de desenvolvimento, anomalias genitais e anomalias auriculares. Uma vez que a maioria dos doentes com síndrome CHARGE também apresenta hipoplasia/hipoplasia do bolbo olfativo e hipogonadismo, que são características clínicas da SK, a possibilidade de síndrome CHARGE deve ser considerada no diagnóstico clínico da SK. Descobriu-se que a síndrome CHARGE está associada ao gene CHD7 e é diagnosticada da seguinte forma: a agenesia ocular e a atrésia da narina posterior são os critérios de diagnóstico primários e os restantes 4 são critérios de diagnóstico secundários, com 4 critérios de diagnóstico (pelo menos 1 primário) preenchidos. Tratamento: Atualmente, as principais opções de tratamento para homens com SK são: 1. Androgénios: Para doentes sem necessidade de fertilidade, a terapêutica com androgénios pode ser administrada após os 14 anos de idade para promover o desenvolvimento de características sexuais secundárias masculinas, manter a função sexual normal, a composição da gordura corporal, a densidade óssea e ajudar a manter o humor e a cognição normais, mas a terapêutica com androgénios não pode restaurar a fertilidade. É importante monitorizar a idade óssea durante a utilização de androgénios para evitar o encerramento prematuro da epífise, que pode afetar a altura do doente ao longo da vida na idade adulta. É importante notar que, após 6 meses de tratamento com androgénios, o medicamento pode ser descontinuado para observação e a função do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal reavaliada. Se se verificar um aumento significativo do volume testicular unilateral para 4 ml ou mais e um aumento significativo dos níveis de testosterona endógena, o medicamento deve continuar a ser descontinuado para acompanhamento e consideração de uma inversão da função gonadal A possibilidade de um regresso ao normal. 2. gonadotropinas: O tratamento com gonadotropinas tem o potencial de restaurar a fertilidade e é administrado como HCG 2.000-5.000 U duas vezes por semana por injeção intramuscular. A dose é ajustada de acordo com os níveis de testosterona e o crescimento testicular, e quando os níveis de testosterona atingem os valores medianos para homens adultos normais, adiciona-se HMG/FSH 75-150 U 2-3 vezes por semana por injeção intramuscular. Estudos demonstraram que o tempo médio para a produção de espermatozóides é de 7 meses. A ginecomastia é um efeito adverso comum do tratamento com HCG. A ginecomastia pode ser evitada se a dose de HCG for ajustada de modo a manter a testosterona sérica no limite inferior do normal, para evitar a produção excessiva de estrogénios. 3. pulsoterapia com GnRH: A pulsoterapia com GnRH pode ser considerada quando a glândula pituitária anterior está a funcionar normalmente. Utilizando uma bomba de infusão portátil, a GnRH é infundida por via subcutânea em impulsos a cada 1,5h-2h para imitar o padrão de secreção fisiológica da GnRH e promover a síntese e libertação de gonadotropinas da hipófise anterior, que por sua vez promove o crescimento e desenvolvimento testicular, a produção de testosterona e a produção de esperma. Foi relatado que a taxa de produção de esperma em pacientes tratados com pulsos de GnRH durante 12 meses foi de 77%.