Após o transplante de órgãos, os pacientes são propensos a gravidezes indesejadas à medida que o eixo hipotalâmico-gonadal melhora e a função sexual e a fertilidade regressam gradualmente. Isto pode representar um risco para o receptor do transplante, para o enxerto e para a próxima geração. Por conseguinte, a contracepção é essencial para os receptores de transplantes em idade fértil. Os receptores de transplantes que desejem engravidar também devem usar contracepção até atingirem o estado de gravidez desejado. A questão de saber que contracepção é apropriada após o transplante e como utilizá-la adequadamente é uma questão importante para os receptores de transplante e deve ser activamente abordada pelos profissionais de saúde e receptores de transplante. A escolha de métodos contraceptivos pós-transplante pode ter consequências graves se não for devidamente escolhida. Há pouca informação disponível sobre contracepção pós-transplantação e este artigo analisa o estado actual da investigação internacional sobre contracepção pós-transplantação.
I. Transplante de órgãos e alterações na fertilidade
As disfunções hipotalâmico-hipófise e do eixo histopato-gonadal e a formação de folículos ou espermatozóides são comuns em doentes com insuficiência cardíaca, pulmonar, hepática, renal e de outros órgãos vitais em fase terminal, e podem manifestar-se em várias formas de distúrbios menstruais, hipogonadismo, infertilidade e outras complicações. Após o transplante de órgãos, o funcionamento do eixo gonadal hipotalâmico do paciente melhora gradualmente. Após o transplante renal, alguns receptores retomam a menstruação um mês após o transplante. A maioria dos receptores volta à função gonadal normal seis meses após o transplante, e a ovulação recomeça em mulheres em idade fértil, enquanto algumas mulheres transplantadas podem também sofrer de distúrbios menstruais. A primeira menstruação em mulheres em idade fértil após o transplante do fígado ocorre entre 1 e 8 meses após o procedimento, e a gravidez é possível dentro de 1 mês após o procedimento. 97% da menstruação volta ao normal dentro de 1 ano após o procedimento. Outros transplantes de órgãos têm um processo de recuperação semelhante.
Lessan-Pezeshki et al. relataram que 16 das 33 gravidezes pós-transplante eram indesejadas, representando 48,5% das gravidezes indesejadas. Mais recentemente, Guazzelli et al. relataram um grupo de gravidezes pós-transplante em que 13 das 14 gravidezes eram indesejadas, representando 93% das gravidezes indesejadas. A gravidez indesejada apresenta muitos riscos para o receptor do transplante, para o enxerto e para o feto. Por conseguinte, para evitar gravidezes indesejadas após o transplante, a questão da contracepção em pacientes em idade fértil deve ser realçada antes do transplante. A maioria dos autores recomenda o uso de contracepção antes da alta do hospital após o transplante.
II. escolha de métodos contraceptivos após transplante de órgãos
1. contracepção de barreira (BARR): BARR inclui preservativos, diafragmas vaginais e toucas cervicais, etc. Os preservativos também estão disponíveis para uso masculino e feminino. A OMS relata que a taxa de falha de contraceptivos para preservativos masculinos no primeiro ano de uso habitual (normalmente uso) é de 15% e no uso contínuo e correcto (taxa de falha do método) é de 2% respectivamente. A BARR tem uma elevada taxa de falhas contraceptivas se não for usada de forma consistente e correcta, e a sua utilização em receptores de transplante é controversa. É geralmente aceite que o BARR é adequado para utilização no período pós-transplante precoce durante um curto período de tempo ou para a prevenção de doenças sexualmente transmissíveis.
2. preparações combinadas de estrogénio e progestina
(1) Contraceptivos orais combinados (COC): Os COC contêm estrogénios (por exemplo, etinilestradiol, EE) e progestina (por exemplo, noretindrona). Actualmente, a taxa de utilização de COC é de cerca de 50% nos países desenvolvidos da Europa e dos Estados Unidos, e 2% na China. 8% de taxa de fracasso no primeiro ano de utilização de COC, e 0,3% de taxa de fracasso do método. o efeito contraceptivo de COC é fiável, e não afecta novamente a gravidez após a paragem, pelo que se tornou um método contraceptivo amplamente utilizado no mundo, e a contracepção pós-transplante é também amplamente utilizada. Nos primeiros anos, os COC que continham mais de 50 mg de EE por comprimido eram propensos a tumores relacionados com o estrogénio (por exemplo, cancro da mama, cancro do colo do útero) e doenças embólicas vasculares (por exemplo, trombose venosa, enfarte do miocárdio). Os COC agora em uso contêm 30-35μg de EE, ou mesmo 20μg ou 15μg de EE, e com a melhoria contínua do tipo de progestina, os efeitos secundários foram significativamente reduzidos.
Os efeitos do COC nos órgãos transplantados e não transplantados são semelhantes e não específicos, o COC actua principalmente ao afectar o metabolismo dos imunossupressores, afectando a concentração de imunossupressores, e pode manifestar-se como efeitos secundários tais como rejeição ou toxicidade dos imunossupressores O COC é um substrato da enzima P-450 3A4 do fígado, que inibe competitivamente o metabolismo de outros medicamentos pelo fígado P-450 3A4 enzimas, aumentando assim a concentração do fármaco correspondente. Por exemplo, o COC aumenta as concentrações de inibidores de neurofosfatase modulada com cálcio (ciclosporina, tacrolimus) e sirolimus, que são também substratos de enzimas P-450 3A4. As concentrações de COC variam devido a diferenças no metabolismo entre indivíduos. As concentrações de COC podem diminuir com a utilização de micofenolatos, etc. Podem ocorrer sintomas gastrointestinais, tais como diarreia e o COC também diminui a depuração de certos corticosteróides e pode aumentar as concentrações plasmáticas de prednisona em até 30%. Por conseguinte, as concentrações sanguíneas imunossupressoras devem ser monitorizadas de perto quando se utiliza COC.
Sob uso rotineiro de COC, podem ocorrer concentrações imunossupressoras elevadas durante os 21 dias de uso da hormona contraceptiva, enquanto as concentrações imunossupressoras podem diminuir durante os 7 dias de descontinuação da contracepção. Assim, a mudança para um COC de ciclo longo reduz o número de interrupções cíclicas do COC, diminuindo o número de flutuações nas concentrações de imunossupressores e reduzindo o risco de rejeição e toxicidade das drogas. Para evitar flutuações nas concentrações de medicamentos imunossupressores, um regime ininterrupto de COC foi recentemente proposto por Sucato et al. e Waite et al.
O COC também interage com outros medicamentos utilizados pelos receptores de transplantes. O uso da enzima hepática P-450 3A4 inibidores tais como os antifúngicos cetoconazol, fluconazol e itraconazol, ou os seus substratos tais como os fármacos que reduzem os lípidos da estatina, pode aumentar a concentração de contraceptivos esteróides e aumentar os efeitos secundários; se necessário, a dose contraceptiva pode ser reduzida ou mudada para uma dose muito baixa de COC (contendo 15-20 μg EE), conforme apropriado. O uso da enzima hepática P-450 3A4 indutores, tais como os medicamentos anti-tuberculose rifampicina e rifapentina, e os medicamentos anti-epilépticos fenitoína de sódio, carbamazepina e topiramato, podem acelerar a eliminação de EE e/ou progesterona e reduzir a eficácia contraceptiva da pílula. Isto pode ser feito mudando para uma dose baixa de COC (contendo 30-35 μg de EE) ou aumentando adequadamente a dose de COC e acrescentando outros remédios (por exemplo, preservativos), se necessário. Neste momento, as concentrações de ciclosporina, tacrolimus e sirolimus também podem aumentar ou diminuir em conformidade, e a dose também deve ser ajustada de acordo com a concentração.
O estrogénio é um factor protrombótico ou hipercoagulante (factor protrombótico) que aumenta a síntese de certos factores de coagulação (particularmente factores de coagulação VII e X e fibrinogénio) pelo fígado e tem um efeito procoagulante. A incidência anual de trombose venosa com as baixas doses de COC actualmente em uso é de aproximadamente 2/10.000, cerca do dobro da da população em geral. Alguns doentes com COC podem também desenvolver hipertensão, hiperlipidemia e hiperglicemia. Portanto, COC não deve ser usado em pacientes com hipercoagulabilidade pós-transplante ou tendências trombóticas, ou em pacientes com hipertensão incontrolável. A OMS considera a hipertensão de ≥160 mmHg sistólica, ou ≥100 mmHg diastólica como uma contra-indicação ao uso de COC. No entanto, em pacientes com hipertensão bem controlada, as vantagens da utilização de COC superam as desvantagens.
A literatura sobre a utilização de COC em receptores de transplantes é escassa. Recentemente Pietrzak et al. relataram 26 casos de transplante renal feminino com uma dose baixa de estrogénio (20-35 μg nível EE) regime COC para contracepção e nenhum deles ficou grávida. Jabiry-Zieniewicz et al. relataram recentemente nove casos de mulheres com transplantes de fígado numa dose muito baixa de estrogénio (20 μg EE) regime COC sem qualquer gravidez ou efeitos secundários tais como eventos cardiovasculares, trombose venosa profunda ou dores de cabeça graves. Ao mesmo tempo, todos os estudos acima mencionados mostraram uma boa melhoria nos distúrbios menstruais e uma melhoria significativa na qualidade de vida dos receptores.
Em conclusão, tal como referido por McKay et al. na Conferência de Consenso da AST de 2005 sobre Questões Reprodutivas e Transplantação, apesar dos dados limitados disponíveis, não há razão para crer que a utilização de doses baixas de CO A utilização de baixas doses de COC no estabelecimento de uma pressão sanguínea bem controlada após o transplante não é considerada como tendo consequências adversas. As baixas doses de COC podem ser consideradas 6-8 meses após a função de enxerto ter voltado ao normal após o transplante, desde que se preste atenção às complicações, interacções medicamentosas e à exclusão de contra-indicações ao uso de estrogénio.
(2) Penso contraceptivo composto (CP) e anel vaginal composto (CR): a taxa de fracasso no primeiro ano e a taxa de fracasso do método para estes dois métodos são as mesmas que para o COC. actualmente o CP (penso Evra) é utilizado uma vez por semana e cada penso contém 0,75mg EE e 6mg norelgestromin, que foi medido para libertar 20ug EE e 150ug norelgestromin por dia. CR (anel Nuva) Um anel por mês. O anel liberta 15ug de EE e 120ug de etonogestrel por dia. Ambos os métodos não são administrados oralmente, contornando assim as vias metabólicas de primeira passagem na parede intestinal e no fígado. Em receptores de transplantes, Pietrzak et al[2] relataram recentemente que 10 mulheres em idade fértil com transplantes renais usaram PC durante 18 meses sem qualquer gravidez, sem complicações como trombose venosa ou eventos cardiovasculares, com função renal estável e sem alterações na função hepática, lipídios ou glucose no sangue.Jabiry-Zieniewicz et al[3] também recentemente não relatou qualquer gravidez ou complicações em seis mulheres com transplantes de fígado usando CP.
3. preparações apenas de progestagênio
Os pacientes com contra-indicações ao uso de estrogénio podem ser tratados com contracepção apenas de progestina, e Waite et al. concluíram que a contracepção de progestina deve ser a escolha preferida dos contraceptivos farmacológicos para receptores de transplante. A contracepção de progestina está actualmente disponível como comprimidos orais, injectáveis, implantes dérmicos (subcutâneos) e sistemas de libertação intra-uterina de dispositivos. A progestina tem um baixo impacto no fígado e raramente afecta o metabolismo de outras drogas. Contudo, também inibe em certa medida a enzima hepática P-450 3A4, pelo que ainda é necessário prestar atenção às alterações nas concentrações de fármacos em medicamentos imunossupressores.
(1) Comprimidos apenas de progestagénio: Tão eficaz como o COC, este método requer uma dosagem diária regular e é propenso ao fracasso se não for tomado prontamente. Pode ocorrer hemorragia vaginal irregular com este método contraceptivo. Para os receptores de transplante, é também uma opção uma vez que não contém estrogénio e é menos susceptível à imunossupressão.
(2) Injecção de acetato de medroxiprogesterona (DMPA): o DMPA é eficaz, com uma taxa de falha de 3% no primeiro ano de utilização e uma taxa de falha do método de 0,3%. É uma preparação de libertação lenta, de longa duração, dada uma vez a cada 11 a 13 semanas, e é popular entre as mulheres em idade fértil. O DMPA é metabolizado no fígado. Em 2008, a OMS reviu as indicações com base em informação médica baseada em provas, declarando que o DMPA ou outras preparações de progestina são seguras para utilização em doentes com doenças hepáticas (incluindo portadores do vírus da hepatite, hepatite aguda ou crónica, e compensações cirróticas) [19]. Não há relatos de utilização de DMPA em receptores de transplantes. Com base no seu bom registo de segurança, o uso de DMPA não deve ser contra-indicado em doentes com função hepática normal após transplante hepático.Scholes et al. relataram nos últimos anos que o uso deste fármaco também está associado à redução da densidade mineral óssea e que muitos receptores de transplante têm osteoporose antes e depois do transplante; portanto, é necessário tomar precauções adicionais com o seu uso, devendo ser mantido mais exercício e uma ingestão adequada de cálcio e vitamina D.DMPA no período inicial de uso (primeiros 8 meses) É provável que ocorra hemorragia vaginal irregular e é provável que ocorra amenorreia com uso prolongado. Por conseguinte, não é recomendado para aqueles que desejam engravidar num futuro próximo.
(3) Implantes dérmicos de progestina: Os principais métodos utilizados internacionalmente são os implantes dérmicos levonorgestrel (Norplant) e os implantes dérmicos etopregnados (Implanon). Ambos os métodos têm uma taxa de falha de 0,05% no primeiro ano de utilização e uma taxa de falha do método de 0,05%. A contracepção é eficaz durante 3-5 anos. O seu perfil de segurança é semelhante ao do DMPA e nenhum deles causa perda mineral óssea. Não existem relatórios sobre a utilização de enterros de pele de progestogénio em transplantes de órgãos e, com base no seu longo historial de utilização segura, podem também ser seguros para utilização em receptores de transplantes.
(4) Sistema de libertação de DIU de progestina: O principal sistema actualmente em uso é o sistema de libertação de DIU levonorgestrel (LNG-IUS). O LNG-IUS combina as características tanto da progestina como de um dispositivo intra-uterino (DIU) com uma eficácia contraceptiva fiável (ver abaixo).
4. DIU: O DIU é um contraceptivo de longo prazo, seguro, altamente eficaz, fácil, económico e reversível. Os mais representativos recomendados pela OMS são TCu-380A e LNG-IUS. a taxa de falha dos dois métodos no primeiro ano de utilização é de 0,8% e 0,1% respectivamente, e a taxa de falha do método é de 0,6% e 0,1% respectivamente. Os dois métodos são válidos por 10 anos e 5 anos, respectivamente. Os DIUs são actualmente utilizados por cerca de 150 milhões de pessoas em todo o mundo, e cerca de 100 milhões de pessoas na China, representando 2/3 do mundo. recentemente, a contracepção de DIUs recebeu uma atenção renovada de países desenvolvidos como a Europa e os EUA [24].
Para receptores de transplantes, o uso de DIU não era geralmente defendido no passado [2]. Isto baseou-se principalmente em duas razões. Uma é a crença de que o DIU actua como contraceptivo através da sua resposta inflamatória local no útero. Após o transplante de órgãos, a resposta inflamatória local diminui e a eficácia contraceptiva diminui devido ao uso prolongado de medicamentos imunossupressores no receptor do transplante. A segunda é a crença de que o uso de DIUs é propenso a complicações infecciosas. No entanto, Estes et al. na Universidade de Columbia sugeriram recentemente que esta opinião é falsa [25].
Estudando o mecanismo de contracepção do DIU, é agora certo que a reacção do corpo estranho local no útero desempenha um papel importante na contracepção do DIU, e há provas de que os DIUs afectam a função do esperma e o movimento do esperma na cavidade uterina e nas trompas de falópio, afectando a implantação dos óvulos fertilizados [23]. Além disso, os iões de cobre dos DIUs contendo cobre têm efeitos tóxicos no esperma e nos óvulos fertilizados; as progestinas do sistema de libertação de progestina dos DIUs podem espessar o muco cervical e afinar o endométrio, o que é prejudicial à mobilidade do esperma e à implantação dos óvulos fertilizados [23].
Ortiz et al [26] relataram recentemente provas de que a destruição do esperma e dos óvulos fertilizados por macrófagos desempenha o papel mais importante na contracepção do DIU. Em contraste, os imunossupressores utilizados nos receptores de transplante têm menos impacto na activação de macrófagos e na sua função. Por exemplo, os inibidores de neurofosfatase regulados pelo cálcio, antimetabolitos, rapamicina, dalizumab e baliximab actuam todos bloqueando a proliferação e activação das células T. A timoglobulina anti-humana do coelho funciona através da destruição das células T hospedeiras e o anticorpo monoclonal CD3 (OKT3) funciona através da inactivação directa das células T CD3-positivas. Em contraste, os corticosteróides modulam a resposta imunitária reduzindo a produção de mediadores inflamatórios e diminuindo a produção de factores de transcrição intracelular que podem upregular a actividade das células imunitárias. Além disso, os corticosteróides também activam um mediador pró-inflamatório, factor inibidor do movimento dos macrófagos (MIF), que na realidade aumenta a actividade dos macrófagos [27]. Portanto, não há razão para supor que a eficácia da contracepção nos receptores de transplante seria reduzida com o uso de um DIU. Embora Zerner et al. tenham relatado dois casos de falha de contraceptivos em receptores de transplantes renais usando DIUs em 1981, não foram feitos relatórios semelhantes desde então.
Também não houve relatos de aumento de infecções pélvicas e cervicais em receptores de transplante usando DIUs. Um estudo recente sobre o uso de DIU em mulheres infectadas pelo VIH em África pode dar uma ideia das conclusões de Morrison et al [28] num estudo prospectivo de 156 mulheres seropositivas e 493 mulheres seronegativas usando contracepção de DIU de cobre no Quénia, com um seguimento de 24 meses, 16/150 (10,7%) mulheres seropositivas e 43/486 (8,8 %) As mulheres seronegativas desenvolveram complicações de infecção. Não houve diferença significativa na incidência de infecção entre os dois grupos através da análise de regressão COX. A incidência de infecção pélvica foi baixa em ambos os grupos, com três casos no grupo VIH positivo e dois casos no grupo VIH negativo, todos eles curados em regime ambulatório.Os critérios médicos da OMS para a selecção de métodos contraceptivos alteraram a utilização de DIUs em pacientes infectados com VIH de um método da categoria 3 (em que os danos da aplicação ultrapassam os benefícios) para uma categoria 2 (em que os benefícios da aplicação ultrapassam os danos) [10]. Embora a imunossupressão na infecção pelo VIH não possa ser exactamente equiparada à imunossupressão induzida medicamente nos receptores de transplante, são muito semelhantes na medida em que ambas podem resultar em imunodeficiências dominadas pela insuficiência imunitária das células T.
Consequentemente, Estes et al. concluíram que o DIU é um dos métodos contraceptivos mais eficazes para receptores de transplantes [25]. Evidentemente, a eficácia do uso do DIU na população de transplantes e as complicações da infecção precisam de ser mais investigadas.
O DIU tem pouco ou nenhum efeito sobre outros medicamentos. O DIU de cobre não interage com outros medicamentos e não afecta as concentrações imunossupressoras. Com LNG-IUS, as concentrações sanguíneas de levonorgestrel são muito baixas, apenas 375 pg/L aos 6 meses de uso [29], sendo também pouco provável que afectem as concentrações de medicamentos anti-rejeição. a OMS não requer o rastreio de rotina da gonorreia e clamídia antes da colocação do DIU [10], mas o rastreio e tratamento de casos positivos deve ser benéfico nos receptores de transplante que utilizam medicamentos imunossupressores.
5. contracepção de emergência: A contracepção de emergência pode impedir a gravidez dentro de 3-5 dias após a relação sexual desprotegida. Isto pode ser feito com progestina oral de alta dose, ou combinações de estrogénio-progestina de alta dose, ou antagonistas de progestina [30], ou com a colocação de um dispositivo intra-uterino contendo cobre, TCu380A [31]. A contracepção de emergência pode prevenir 75-85% das gravidezes [7,10]. A contracepção de emergência com progestina é segura e eficaz e é frequentemente utilizada de preferência. O Levonorgestrel pode ser administrado como dose única (1,5 mg) ou como duas doses (0,75 mg para a primeira dose e mais 0,75 mg 12 horas mais tarde). Não existem relatórios sobre o uso da contracepção de emergência no transplante de órgãos. Dado que as gravidezes indesejadas representam mais de metade dos receptores de transplante, todos os receptores de transplante sexualmente activos devem conhecer a contracepção de emergência [7,16].
6) Fertilização in vitro: o método tem uma taxa de falha de 27% no primeiro ano de utilização e uma taxa de falha do método de 4% [10]. Lessan-Pezeshki et al[5] relataram que 16 das 33 gravidezes pós-transplante eram indesejadas, 15 das quais (92%) eram devidas à utilização de métodos de fertilização in vitro de contracepção. Este método tem, portanto, uma elevada taxa de falhas e não deve ser utilizado[2].
7) Esterilização: As taxas de falha para a esterilização masculina e feminina no primeiro ano de utilização foram de 0,15% e 0,5%, respectivamente, e as taxas de falha do método foram de 0,1% e 0,5%, respectivamente [10]. Se a fertilidade não se destinar após o transplante, a esterilização é viável para o próprio paciente ou para o seu cônjuge [2].
III. Resumo
Devido ao rápido retorno da fertilidade após o transplante, deve ser prestada atenção activa à contracepção pós-transplante. A escolha do método contraceptivo pós-transplante depende do estado do receptor do transplante, das características e efeitos secundários de cada método, do custo de utilização, bem como da cultura religiosa local, leis e regulamentos [2-4,7,9-12]. A escolha do método contraceptivo é frequentemente complexa e deve ser decidida caso a caso, com base numa análise abrangente das vantagens e desvantagens, em consulta com o especialista em transplantes, o especialista em planeamento familiar e o receptor do transplante [6]. O método contraceptivo ideal deve ser não só uma medida abrangente das potenciais vantagens e desvantagens do método para o receptor do transplante, mas também do seu custo e dos desejos do paciente [12]. A escolha do método contraceptivo pós-transplante precisa de ser mais investigada e aperfeiçoada na prática.