Os principais factores que podem causar falhas na colocação de implantes são infecções, microfracturas e procedimentos cirúrgicos. Destes, a reabsorção óssea em torno do material do implante é uma das principais causas de falha do implante. O afrouxamento asséptico é actualmente considerado como a causa mais importante de fracasso, representando 20% dos fracassos. O afrouxamento asséptico ocorre quando o osso na interface osso-implante é destruído, dissolvido e reabsorvido, resultando no afrouxamento e perda do implante. Até à data, o mecanismo fisiopatológico da osteólise em implantes metálicos não é bem compreendido. Muitos estudos demonstraram que a reabsorção óssea peri-implantar ocorre devido ao aumento da actividade osteoclasta e à redução da capacidade de formação óssea osteoblasta. Bauer e Purdue PE, entre outros, descobriram que um grande número de partículas de resíduos de desgaste no microambiente em torno da interface osso-implante resultante do desgaste a longo prazo do implante desencadeou uma série de respostas inflamatórias e reabsorção óssea, principalmente devido à activação de macrófagos que tinham fagocitose as partículas de desgaste e produzido uma série de mediadores reguladores que levaram à produção de osteoclastos maduros. O fenómeno e mecanismo de reabsorção óssea devido a partículas de desgaste é amplamente reconhecido, no entanto, foi também sugerido que, para além das partículas de desgaste, os iões metálicos libertados da superfície do implante e da bioerosão da superfície das partículas de desgaste desempenham um papel potencial no afrouxamento asséptico. Embora o titânio amplamente utilizado e as suas ligas sejam biocompatíveis e resistentes à corrosão, o titânio não é absolutamente seguro para o corpo humano. Imediatamente após a implantação, o implante é rodeado por uma camada de fluidos e proteínas extracelulares, e é sujeito a desgaste repetido por forças externas durante um longo período de tempo no complexo ambiente fluido do corpo, resultando na produção de partículas de desgaste na superfície do implante de titânio e na libertação de iões de titânio. Vários estudos demonstraram que foram detectadas elevadas concentrações de iões de titânio nos tecidos que envolvem os implantes de titânio, mesmo nos fluidos corporais dos pacientes após a artroplastia de titânio e em órgãos distantes (incluindo o fígado, baço e gânglios linfáticos). Há cada vez mais provas de que a libertação de iões metálicos em redor dos implantes é uma das principais causas de afrouxamento asséptico dos implantes. A libertação de iões de titânio Embora o titânio puro tenha geralmente boas propriedades mecânicas e seja altamente resistente à corrosão, a pigmentação e os granulomas podem ser encontrados nos tecidos moles e duros em redor dos implantes de titânio durante a cirurgia secundária devido ao fluxo livre de iões de titânio. Há uma elevada presença de iões de titânio na urina, mas a libertação de titânio após a colocação de implantes dentários é baixa e nenhum estudo encontrou ainda concentrações elevadas de iões de titânio em locais distantes. A libertação de iões de titânio em redor dos implantes de titânio foi relatada pela primeira vez pela Ferguson em 1960, e a concentração de iões de titânio no tecido circundante era 20 vezes superior ao tecido normal a 11,4 – 13,1 ppm 4-6 meses após o implante. Bianco et al. estudaram a libertação de iões de titânio em redor dos implantes de titânio na ausência de partículas de desgaste e mostraram que havia uma acumulação local de iões de titânio e que a concentração de iões de titânio aumentava com o tempo. Os resultados mostraram que houve uma acumulação localizada de iões de titânio e que a concentração de iões de titânio aumentou com o tempo, mas não houve uma propagação distante generalizada, e que a libertação de iões de titânio na prática clínica foi o resultado do efeito combinado do implante e das partículas de desgaste. Além disso, Mu Y et al. mostraram que a libertação de iões de titânio às 48 horas de colocação do implante se deveu principalmente a traumas cirúrgicos e à dissolução de partículas de desgaste. Mesmo sem a presença de partículas de desgaste, os iões de titânio continuam a ser libertados. Her-Hsiung Huang et al. descobriram que os implantes de titânio com superfícies nitretadas libertam significativamente menos iões de titânio do que os não tratados e que isto afectou a capacidade de adesão celular. Em geral, a quantidade de iões de titânio libertados dos tecidos que rodeiam os implantes de titânio está relacionada com o número de implantes, tipo de liga, volume, tamanho, morfologia da superfície, método de tratamento, bem como fluidos corporais circundantes, metabolismo corporal e tensões externas, independentemente da rugosidade da superfície. O efeito sobre a osteogénese As células do estroma da medula óssea são células estaminais com potencial de diferenciação multidireccional. Podem diferenciar-se em osteoblastos sob a indução de vitamina C, dexametasona e β-glicerofosfato, e exprimir proteínas marcadoras de osteoblastos como a fosfatase alcalina (ALP), colagénio tipo I e osteocalcina (OCN). Thompson GJ et al. observaram o efeito de doses não letais de iões metálicos nas células do estroma da medula óssea e descobriram que embora as doses não letais de iões de titânio não afectassem a proliferação celular, inibiam quase completamente a secreção de OCN e a mineralização da matriz, sugerindo que os iões de titânio interferiam com a diferenciação das células do estroma da medula óssea em osteoblastos, afectando assim a formação óssea. Outros estudos mostraram que os iões metálicos libertados da superfície do implante desempenham um papel no afrouxamento asséptico das articulações e implantes, e que doses não letais de iões de liga Ti-6Al-4V libertados que inibiram a expressão do fenótipo osteoblasto e a deposição de matriz mineralizada, inibindo significativamente a síntese de osteocalcina, sugerindo que os iões libertados dos implantes podem contribuir para a reabsorção óssea peri-implantar. Liao H [20] et al. relataram o efeito dos iões de titânio na mineralização e formação de nódulos ósseos em culturas de osteoblastos do crânio do coelho, e mostraram que uma concentração de 10 ppm de iões de titânio inibiu significativamente a proliferação celular, e concentrações inferiores a 5 ppm não tiveram efeito significativo na proliferação celular, e menos de 5 ppm não tiveram efeito no número de nódulos mineralizados, mas a deposição de minerais foi significativamente inibida por 5 ppm de iões, mesmo que os iões de titânio fossem removidos no início da mineralização, a deposição de sais de cálcio era inibida durante a formação subsequente de nódulos mineralizados. Ao mesmo tempo, 5 ppm de Ti reduziram significativamente a osteonectina (OSN) e a osteopontinina (OPN) e, em menor grau, o OCN, enquanto os iões de titânio atrasaram a expressão de ALP mRNA e alteraram geneticamente a proporção de componentes necessários para a síntese óssea, afectando assim a produção óssea. Os osteoblastos sofrem três fases de formação óssea: proliferação de osteoblastos, maturação da matriz extracelular e mineralização da matriz extracelular. OPN e OSN são componentes importantes da matriz extracelular e estão envolvidos na construção, proliferação, migração, diferenciação e adesão da matriz extracelular. O ALP é um marcador precoce da maturação da matriz extracelular, e os osteoblastos secretam ALP e cristais de cálcio na matriz extracelular, onde o ALP aumenta o conteúdo local de fosfato e contribui para a mineralização da matriz. Nas fases finais da diferenciação osteoblasto, proteínas não colagénicas como o OCN são segregadas na matriz extracelular e ligam-se com cálcio e fósforo a resíduos de aminoácidos colagénicos nas cadeias laterais das moléculas de colagénio para formar cristais de hidroxiapatite. A OSN está envolvida no início da mineralização óssea e pode desencadear a cristalização de Ca2+ e fosfatos em soluções subestáveis de Ca2+ e fosfatos. Os iões de titânio inibem a expressão de ALP, OSN, OPN e OCN durante a diferenciação das células do estroma da medula óssea em osteoblastos e durante a mineralização da matriz secretada pelos osteoblastos. O mecanismo exacto de sinalização molecular ainda não é claro. Além disso, Norman C et al [22] estudaram o efeito dos iões Ti4+ e V5+ na formação de hidroxiapatite (HA), onde a libertação de iões de titânio interferiu com a mineralização e reconstrução normal dos osteóides. O mecanismo é desconhecido, mas os iões de titânio dose-dependentemente reduzem a formação de HA, ligam-se à superfície cristalina de HA e perturbam o local de crescimento do cristal, e a sua presença prolongada na interface do implante pode interferir com a mineralização osteóide normal e a reparação óssea na interface osso-implante. Em suma, os iões de titânio inibem a diferenciação das células precursoras de osteoblastos em osteoblastos maduros e funcionais, inibem a proliferação de osteoblastos maduros, a secreção de matriz mineralizada, a mineralização e a deposição de sais de cálcio, enfraquecendo assim a capacidade osteogénica dos osteoblastos. As principais razões para a reabsorção óssea na interface implante- osso são: convergência de mais células precursoras osteoclásticas, promoção da sua diferenciação e activação da função das células precursoras osteoclásticas, levando-as a tornarem-se células osteoclásticas multinacionais maduras e prolongando a vida útil dos osteoclastos, para além desta razão, uma série de factores inflamatórios como o factor de necrose tumoral (TNF-a), a interleucina-6 (IL-6) Além disso, a libertação de uma série de factores inflamatórios tais como o factor de necrose tumoral (TNF-a) e a interleucina-6 (IL-6) promove ainda mais a osteólise. Cadosch D[23] descobriu que os iões de titânio podem quimiocitar monócitos e induzir a sua diferenciação em osteoclastos funcionais maduros, levando à osteólise. Verificou-se que os iões de titânio induziram a diferenciação dos monócitos humanos em osteoclastos funcionais em 20% da população, enquanto que os iões de titânio não tiveram qualquer efeito significativo na função dos osteoclastos que já tinham sido diferenciados na presença de M-CSF e RANK-L, e apenas ligeiramente inibidos. Em termos de expressão molecular, encontraram um aumento significativo na expressão de fosfatase ácida resistente aos tartaratos (TRAP) e histone proteinase K (CATK), um aumento na coloração de células positivas TRAP, e um aumento significativo na expressão e secreção de quimiocinas 17 e 22 (CCL17 e 22). A expressão e secreção de quimiocinas 17 e 22 (CCL17 e 22) foram significativamente aumentadas. Os iões de titânio induziram a diferenciação dos monócitos em osteoclastos funcionais maduros, activaram a expressão de uma série de genes específicos dos osteoclastos maduros e a secreção de proteínas relacionadas, e recrutaram células precursoras de osteoclastos na circulação e induziram a sua diferenciação em osteoclastos maduros, o que pode ser um dos mecanismos importantes de afrouxamento asséptico. Os iões de titânio podem ligar-se a proteínas fosforiladas, lípidos, adenosina, etc. Os iões de titânio podem ligar-se a certas proteínas fosforiladas, induzindo assim uma série de vias de transdução de sinal actualmente desconhecidas que activam a expressão da catepsina K e ligam-se a nucleótidos específicos para produzir a expressão de alguns genes, promovendo assim a diferenciação entre monócitos e osteoclastos maduros. diferenciação. K.G. Nichols [26] concluiu que os iões de titânio não aumentam ou mesmo diminuem ligeiramente a actividade dos osteoblastos diferenciados e que causam osteólise não promovendo a reabsorção óssea mas interferindo com a osteogénese. Existe um mecanismo regulador recíproco entre osteoblastos e osteoclastos, pelo qual os osteoblastos ou células do estroma da medula óssea expressam o activador receptor do NF-kB ligand (RANKL) e o factor de estimulação da colónia de macrófagos (M-CSF), que estão associados à osteólise. RANKL na superfície dos osteoblastos liga-se a RANK na superfície das células precursoras de osteoclastos, desencadeando uma série de reacções que levam à diferenciação e maturação das células precursoras de osteoclastos em osteoclastos funcionais e inibem a apoptose dos osteoclastos. Osteoblastos e células do estroma da medula óssea secretam e exprimem simultaneamente osteoprotegerina (OPG), que se liga competitivamente com RANKL, impedindo a ligação de RANKL a RANKL e evitando uma reabsorção óssea excessiva [27]. Por conseguinte, a relação de RANKL para OPG é crucial para manter a homeostase metabólica óssea local. Os iões de titânio podem perturbar a comunicação entre osteoclastos e osteoblastos, actuando directamente sobre as células precursoras de osteoclastos e fazendo-as perder o contacto com factores osteogénicos tais como M-CSF e RANKL, ou perturbando o equilíbrio entre RANK e OPG, levando a um desequilíbrio entre osteogénese e osteólise e causando reabsorção óssea. O efeito dos iões de titânio nos osteoclastos reflecte-se, portanto, principalmente nestes aspectos: 1. quimiotaxia e promoção das células precursoras de osteoclastos em osteoclastos funcionais maduros, 2. baixas concentrações de doses não letais de iões de titânio têm pouco efeito nos osteoclastos maduros, enquanto altas concentrações de iões de titânio inibem significativamente a sua capacidade de reabsorção óssea, 3. iões de titânio interferem com a ligação entre osteoclastos e osteoblastos, perturbando os seus mecanismos reguladores mútuos, levando a uma desordem da homeostase do metabolismo ósseo. O resultado foi um desequilíbrio no equilíbrio do metabolismo ósseo. Em conclusão, os iões de titânio reduzem a formação óssea, mineralização e reparação, inibindo a diferenciação das células precursoras de osteoblastos em osteoblastos maduros e inibindo a expressão de uma gama de citocinas, e promovem a diferenciação das células precursoras de osteoblastos em osteoclastos maduros sem inibir a função dos osteoclastos, levando à reabsorção óssea, e possivelmente interferindo com o acoplamento entre osteogénese e osteólise, levando a um desequilíbrio entre osteogénese e osteólise. O mecanismo molecular e o possível mecanismo de sinalização No entanto, os mecanismos moleculares e as possíveis vias de transdução de sinal precisam de ser mais investigados. Além disso, para prevenir um afrouxamento asséptico e reduzir a taxa de falhas, o material e a superfície do implante devem ser tratados para reduzir a libertação de iões metálicos.