A esclerose tuberosa é uma doença autossomal dominante. Está associado a dois genes, um (TSC1) localizado no braço longo do cromossoma 9 (9q34) e o outro (TSC2) localizado a 16P13.3, perto do gene da doença renal policística do adulto (APKD1).
I. Alterações patológicas
Manifestações anormais podem ser vistas no cérebro, pele, olhos, rins, ossos, coração e pulmões. As manifestações típicas no cérebro são nódulos corticais, nódulos subventriculares e lesões de mielina. Os nódulos corticais são nódulos duros, de cor cinzenta, com uma superfície elevada do giro cerebral, de aproximadamente 1-2 cm de diâmetro e número variável. Os nódulos podem desbastar o córtex cerebral normal. Os nódulos subventriculares são frequentemente encontrados no corno anterior dos ventrículos laterais e são microscopicamente compostos por grandes astrocídeos sobrecrescidos com tendência para calcificar em números variáveis.
Na esclerose tuberosa, é por vezes observada uma agenesia cortical parcial, provavelmente associada à migração neuronal bloqueada durante a formação neocortical, e a ectoplasia cinzenta insular ou áreas de perda de mielina são frequentemente observadas nas profundezas da agenesia. Em algumas crianças com atraso mental, pode ser observado um maior número de áreas de translucência dérmica ou múltiplos nódulos.
Os nódulos também podem ocorrer noutros órgãos, e no coração manifestam-se como rabdomiossarcomas, que ocorrem em até 50% das crianças com esclerose tuberosa, e aproximadamente um quarto das crianças com esclerose tuberosa que têm rabdomiossarcomas morrem de insuficiência cardíaca nos primeiros dias de vida.
Inchaços renais múltiplos, muitas vezes benignos, estão presentes em cerca de 50-80% dos casos. Os pulmões são menos frequentemente afectados e podem apresentar-se como lesões císticas ou fibrosas. Outros órgãos podem também apresentar-se com malformações.
Manifestações clínicas
As manifestações clínicas são variadas, sendo as principais o atraso mental, convulsões, alterações cutâneas e tumores em diferentes partes do corpo (incluindo o cérebro).
1. manifestações de pele.
As alterações típicas da pele incluem manchas despigmentadas, angiofibromas faciais, fibromas de unhas dos dedos (dedos dos pés) e manchas semelhantes às da pele do tubarão. Nem todas estas alterações podem estar presentes em todas as crianças. As manchas de café-leite podem por vezes estar presentes, mas não são numerosas.
Em 90% das crianças, as manchas despigmentadas de pele são encontradas à nascença e são brancas, bem definidas da pele circundante, redondas, de forma folhosa ou irregular, por vezes em aglomerados de pequenas manchas semelhantes a confetis. Os pontos de perda de pigmento variam em tamanho desde alguns milímetros até alguns centímetros de comprimento. Podem ser encontrados no tronco e nas extremidades e são assimétricos na distribuição, mas raramente são vistos no rosto. Também é por vezes visto no couro cabeludo, onde o cabelo é também branco. Os pontos de perda de pigmento são fáceis de detectar no exame físico em pessoas amarelas ou negras, mas por vezes são mais difíceis de ver em pessoas brancas, mas são facilmente visíveis sob luz ultravioleta.
Também é fácil de ver sob luz UV. Em pessoas normais, 1-2 manchas despigmentadas podem por vezes ser vistas, o que não é diagnóstico. 0,8% dos recém-nascidos normais podem também ver manchas despigmentadas. O número de manchas despigmentadas pode aumentar gradualmente ao longo dos anos após o nascimento, e o tamanho das manchas aumenta com o crescimento da superfície corporal. As manchas pigmentadas diferem do albinismo na medida em que a pele no albinismo não tem células pigmentadas, enquanto que nesta doença as manchas pigmentadas têm células pigmentadas mas menos grânulos de melanina.
Não é uma glândula sebácea, mas é constituída por vasos sanguíneos e tecido conjuntivo. É de cor castanho-avermelhada ou da mesma tonalidade da pele e é levantada acima da pele em pápulas ou fundida em pequenas manchas com uma superfície lisa sem exsudação ou descarga. Estão espalhados pelos lados do nariz e das bochechas das pregas nasolabiais, e em grande número podem estender-se até ao queixo e por vezes à testa.
Os angiofibromas faciais não são vistos ao nascer, mas aparecem entre 1 e 5 anos de idade e aumentam gradualmente.
Fibroma do prego do dedo do pé, um pequeno nódulo carnoso à volta ou debaixo do prego do dedo do pé. São mais comuns nas raparigas do que nos rapazes, mas são menos comuns antes da puberdade. Os fibróides das unhas dos dedos múltiplos (dedos dos pés) são um diagnóstico da doença.
Em alguns pacientes, é observada uma malformação em forma de placa da pele em ambos os lados do tronco ou na pele dorsolombosacral, chamada mancha de pele de tubarão, ligeiramente elevada na pele, com bordas irregulares e uma superfície rugosa. Em algumas crianças, uma mancha de pele ligeiramente levantada na testa pode ser vista ao nascer, o que é útil no diagnóstico da doença.
Em 7-16% dos casos, podem ser vistas manchas de leite de café, mas este sinal não é um critério de diagnóstico.
2. mudanças oculares.
Os tumores podem ser encontrados na retina em 50% dos pacientes. O exame de fundo pode revelar astrocitomas em forma de amora ou malformações em forma de placa e áreas de pigmentação anaplásica. As malformações da retina são um dos sinais importantes da doença. Embora grandes lesões da retina possam afectar a visão, a perda completa da visão é incomum. Ocasionalmente, os pacientes perdem a visão devido ao descolamento da retina, hemorragia vítrea ou lesões grandes.
3. sintomas neurológicos.
Os sintomas mais comuns são epilepsia, atraso mental e ocasionalmente hemiplegia ou outras anomalias neurológicas restritas. 80-90% das crianças com epilepsia estão frequentemente presentes com espasmos infantis quando criança, e as crianças mais velhas podem apresentar convulsões parciais complexas ou outras convulsões restritas, ou convulsões tónicas clónicas generalizadas ou síndrome de Lennox-Gastaut.
O atraso mental está presente em aproximadamente 60% das crianças, com diferentes graus de gravidade, e coexiste frequentemente com a epilepsia. O número de nódulos neurológicos varia, e estão frequentemente localizados no canal subventricular na base dos ventrículos laterais. O tumor pode causar alta pressão craniana, alterações comportamentais e convulsões incontroláveis. Em alguns casos, podem ser vistos defeitos corticais, que podem estar relacionados com a obstrução da migração neuronal durante a formação do neocórtex, e cones ectópicos cinzentos insulares ou áreas de perda de mielina são frequentemente vistos nas partes mais profundas dos defeitos corticais.
4. outros sistemas.
A esclerose tuberosa pode envolver outras partes do corpo para além do músculo esquelético. 50% a 80% dos doentes com esclerose tuberosa têm angiomiolipomas do rim, que são histologicamente benignos e compostos por músculo liso, tecido adiposo e tecido vascular, e tumores renais não são tão comuns em crianças como em adultos.
A maioria dos pacientes com este tipo de tumor cardíaco são assintomáticos. O envolvimento típico é a insuficiência cardíaca pouco depois do nascimento, que pode ser causada por tumores nas câmaras cardíacas. As perturbações pulmonares incluem a linfangioleiomatose dos pulmões, que é mais comum nas mulheres.
Diagnóstico
O diagnóstico de esclerose tuberosa baseia-se em alterações cutâneas específicas, convulsões, retardamento mental ou regressão, e na infância, as principais manifestações são pele despigmentada, espasmos infantis, e um recolher tardio.
Critérios de diagnóstico da esclerose tuberosa Características secundárias.
1. múltiplas pequenas depressões de destruição do esmalte
2. pólipos rectos
3. Lesões císticas de osso
4. “marcas de migração” da matéria branca no cérebro
5. fibroma gengival
6. malformação de órgãos extra-renais
7. placas afáquicas de retina
8, Perda de pigmento “tipo confete” de pele
9. rim policístico
As principais características dos critérios de diagnóstico da esclerose tuberosa são
1. angiofibroma facial da pele
2. fibromas de unhas de dedos múltiplos (dedos dos pés)
3. 3 ou mais placas despigmentadas
4. manchas semelhantes a pele de tubarão
5. lesões cerebrais
6, Nódulos corticais cerebrais
7, Nódulos subventriculares
8, Astrocitoma de célula gigante subventricular
9, Lesões oculares
10, Múltiplas malformações da retina
11, Outros tumores de órgãos m
12, Rabdomiossarcoma cardíaco
13.Lymphangioleiomyosarcoma
14. angiomiolipoma renal
Pelo menos duas características principais ou uma característica principal e duas características menores são necessárias para um diagnóstico definitivo da doença; uma característica principal e uma característica menor são necessárias para uma doença provável; e uma característica principal ou duas características menores são necessárias para uma doença suspeita.
Embora a doença possa ser diagnosticada geneticamente, os testes são complexos e dispendiosos. As manifestações listadas no Quadro 46-1 também permitem um diagnóstico clínico mais preciso da doença.
Tratamento
Os medicamentos anti-epilépticos estão disponíveis para a epilepsia. O ácido tranexâmico demonstrou ser eficaz em espasmos infantis devido à esclerose tuberosa, mas este medicamento pode resultar num estreitamento do campo visual. Para outros tipos de convulsões, topiramato, lamotrigina e oxcarbazepina podem ser considerados para além do valproato de sódio e carbamazepina.
Se as convulsões não forem controladas satisfatoriamente por medicação, a cirurgia pode ser considerada. A neuroimagem pré-operatória é necessária para identificar o local do foco epiléptico. Se os focos estiverem localizados em áreas não funcionais do córtex e forem focos únicos coerentes, a excisão cirúrgica pode resultar em não mais convulsões em 78% dos pacientes e numa redução da frequência das convulsões em 20% dos pacientes.
Kossoff (2005) relatou que em 12 crianças com esclerose tuberosa complicada por epilepsia, após 6 meses de tratamento com uma dieta cetogénica, 11 crianças tiveram uma redução de 50% ou mais nas convulsões.