Com a universalização da vacinação contra a hepatite B, verificou-se uma redução significativa da infeção pelo VHB nas crianças, e as crianças com elevado risco de infeção pelo VHB incluem as que nasceram de mães cronicamente infectadas pelo VHB, as que não foram devidamente vacinadas contra a hepatite B devido a uma série de factores e as que nasceram antes da universalização da vacinação contra a hepatite B. Antes da implementação universal da vacinação contra a hepatite B, cerca de metade das crianças com infeção crónica pelo VHB na China devia-se à transmissão de mãe para filho. Após a implementação universal da vacinação contra a hepatite B, mais de 90% das crianças com infeção crónica pelo VHB devem-se à transmissão de mãe para filho. A infeção crónica pelo VHB é definida como a positividade sérica do HBsAg durante pelo menos 6 meses. A sua história natural pode ser dividida em 4 fases: tolerância imunitária, atividade imunitária positiva para o HBeAg (também conhecida como depuração imunitária), inatividade e reativação. A maioria das crianças com infeção crónica pelo VHB permanecerá na fase de tolerância imunitária até à infância ou adolescência, e a doença hepática grave é rara. No entanto, correm um risco acrescido de desenvolver doença hepática crónica grave, incluindo cirrose e cancro do fígado, mais tarde na vida. As crianças com infeção crónica pelo VHB devido à transmissão de mãe para filho tendem a ter um período mais longo de tolerância imunitária e uma baixa taxa de seroconversão espontânea do HBeAg (desaparecimento do HBeAg e positividade para o anti-HBe), <2% por ano antes dos 3 anos de idade e 4% a 5% por ano posteriormente. Os doentes com HBC são monitorizados por rotina para detetar a progressão da doença, incluindo exame físico, testes laboratoriais para ALT, AFP, HBeAg com anti-HBe e ADN do VHB e, ocasionalmente, um conjunto completo de funções hepáticas e plaquetas. Muitas vezes, um rácio AST/ ALT elevado sugere fibrose hepática, especialmente se a AST for superior à ALT. Em casos raros, como na doença hepática alcoólica, este facto pode confundir a interpretação dos resultados. Se a AST for superior à ALT numa criança com infeção crónica pelo VHB, isso sugere a possibilidade de cirrose. Neste caso, são necessárias mais investigações e, se necessário, uma biopsia hepática. É importante notar que a relação AST e ALT é afetada pelo consumo ocasional de álcool e pela atividade extenuante, pelo que ambos devem ser excluídos antes da avaliação da fibrose hepática. A trombocitopenia pode ser um sinal precoce de esplenomegalia devido a hipertensão portal. As crianças com HBC que apresentem sinais de hepatite ativa ou que tenham uma história familiar de doença hepática relacionada com o VHB, especialmente carcinoma hepatocelular, devem ser observadas por um hepatologista pediátrico especializado. As crianças com HBV imunologicamente activas apresentam frequentemente uma ALT anormal e achados histológicos de inflamação e necrose hepática sem sintomas clínicos. Estudos realizados em adultos revelaram que a duração da fase imunoactiva está fortemente associada à cirrose e ao carcinoma hepatocelular, pelo que as crianças cronicamente infectadas pelo VHB devem ser monitorizadas ao longo da vida e receber tratamento no momento adequado. Objectivos e desafios do tratamento da HBC em crianças Os objectivos da terapêutica anti-VHB em crianças com HBC são a supressão da replicação viral, a redução da inflamação hepática e a reversão da fibrose hepática, protegendo assim o fígado. A supressão da replicação viral deve ser alcançada a um nível indetetável por métodos de PCR sensíveis, com as crianças HBeAg-positivas a alcançarem a seroconversão do HBeAg; e a redução da inflamação hepática manifestada por um regresso à ALT normal. O objetivo final da terapêutica anti-HBV é reduzir o risco de doença hepática progressiva, cirrose e carcinoma hepatocelular. No entanto, há muitos factores envolvidos na determinação da necessidade de tratamento de uma criança com HBC, tais como a idade, a gravidade da doença hepática, outros factores médicos e a presença de uma história familiar de doença hepática ou de cancro do fígado. A adesão da criança ao tratamento também deve ser tida em conta. O pediatra tem de decidir quais os doentes que necessitam de tratamento, para além de decidir quando os tratar e a duração do tratamento. O maior desafio é o número limitado de medicamentos que foram estudados em crianças com HBC e aprovados para utilização em crianças. Seleção de doentes que necessitam de terapêutica antivírica Os principais indicadores da necessidade de terapêutica anti-HBV incluem os níveis de ALT, os níveis de ADN do VHB e a histologia hepática. Os níveis séricos de ALT são um indicador útil de lesão ou doença hepática, mas o intervalo de valores normais é frequentemente debatido, especialmente em crianças. O ponto de vista predominante é que uma ALT acima do limite superior do valor normal de referência laboratorial (ULN) ou >40 U/L (o que for mais baixo) deve ser considerada anormal. Alguns estudos recentes sugerem também que, no caso das crianças, os valores normais de ALT atualmente utilizados subestimam a proporção de crianças com uma função hepática verdadeiramente anormal. Existe um consenso geral, tanto a nível nacional como internacional, de que a terapêutica antivírica deve ser considerada para adultos com HBC que apresentem uma ALT persistente >2 x ULN. Este documento de consenso afirma que a terapia antiviral precisa ser considerada para ALT >1,5 × ULN ou >60 U/L (o que for menor), pelo menos 2 vezes por 6 meses em crianças (com 1 ano de idade ou mais) com HBC HBeAg-positivo, e pelo menos 3 vezes por 12 meses em crianças (com 1 ano de idade ou mais) com HBC HBeAg-negativo. O requisito de uma anomalia persistente da ALT durante mais de 6 meses em crianças com HBC HBeAg-positiva destina-se a evitar o tratamento de crianças que estão a sofrer uma conversão serológica espontânea que, de outra forma, não necessitaria de tratamento. O ULN de 1,5 vezes foi proposto com referência aos critérios de inclusão utilizados em 3 grandes estudos prospectivos, aleatórios e controlados em crianças. De facto, não havia provas suficientes para apoiar um determinado valor de ALT como indicação para tratamento. O painel estabeleceu um padrão mais baixo para a ALT do que anteriormente, devido à imprecisão dos valores normais para este grupo etário, à informação limitada sobre anomalias histológicas e ao facto de estudos de registo anteriores terem utilizado este critério, mas, na prática, para tomar uma decisão terapêutica, é necessário ter em conta não só a ALT, mas também a idade, a biópsia de punção hepática, a presença ou ausência de obesidade e a presença ou ausência de uma história familiar de carcinoma hepatocelular associado ao CHB. Por exemplo, em crianças obesas, é necessário excluir se a ALT elevada se deve a doença do fígado gordo ou ao VHB. As crianças com ALT elevada têm de ser submetidas a uma análise do ADN do VHB e, se o ADN do VHB for >2000 UI/mL, é necessário continuar a avaliação da histologia hepática e excluir outras causas. Normalmente, os níveis de ADN do VHB em crianças imunologicamente activas excedem frequentemente 20 000 UI/mL, sendo necessária mais informação no futuro para determinar os critérios mais adequados para as crianças. Para a grande maioria das crianças na fase compensada da doença hepática, recomenda-se a realização de biópsia hepática antes do tratamento. A histologia hepática avalia o grau de inflamação e fibrose hepática e ajuda na seleção do tratamento. Normalmente, a inflamação moderada a grave e/ou a fibrose portal mais do que moderada requerem terapia antiviral. No entanto, uma vez que a história familiar de CHC é um fator de risco elevado para que as crianças desenvolvam CHC no futuro, alguns peritos sugeriram que os critérios histológicos pudessem ser reduzidos para a seleção do tratamento em crianças com CHB que têm uma história familiar de CHC. As recomendações do painel de peritos para a seleção de crianças que necessitam de terapia antivírica são apresentadas na Figura 1. A terapia anti-VHB não é recomendada, em geral, para crianças imunotolerantes com ALTs normais e portadoras inactivas de HBsAg. No entanto, há crianças específicas com HBC que precisam de ser consideradas para terapêutica anti-VHB a curto ou longo prazo, independentemente dos níveis de ADN do VHB e de ALT. Estas indicações incluem: (i) deterioração rápida da função sintética hepática; (ii) cirrose compensada ou descompensada; (iii) glomerulonefrite devida a infeção pelo VHB; (iv) prevenção ou tratamento da recorrência da infeção pelo VHB após transplante hepático; (v) positividade para o anti-HBc em dadores de transplante hepático; (vi) necessidade de imunossupressão ou quimioterapia; (vii) infecções sobrepostas (VHB e VIH, VHB e VHC, e VHB e VHD); (viii) história familiar de carcinoma hepatocelular numa criança com VHB. Crianças com história familiar de carcinoma hepatocelular; ⑨ Mulheres grávidas com carga viral elevada no segundo trimestre de gravidez, especialmente mães transitórias que falharam o imunobloqueio perinatal anterior da hepatite B. Opções de medicamentos para o tratamento do BAVT em crianças A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou quatro medicamentos para o tratamento de crianças (<18 anos de idade) com BAVT: a lamivudina (LAM) pode ser utilizada em crianças com 3 anos de idade ou mais, o adefovir (ADV) em crianças com 12 anos de idade ou mais, o entecavir (ETV) em crianças com 16 anos de idade ou mais e o interferão comum (IFN) em crianças com 12 meses de idade ou mais. e crianças mais velhas. Não existem medicamentos aprovados para utilização em bebés com menos de 1 ano de idade - normalmente, este grupo etário também não necessita de tratamento antiviral. O IFN-aIFN-a-2b tem sido utilizado para tratar a infeção crónica pelo VHB há mais de 10 anos. Muitos peritos, incluindo este painel de peritos, sugerem que este medicamento pode ser utilizado em crianças de 1 a 12 anos com HBV crónica compensada. Estudos realizados em países ocidentais mostraram respostas virológicas em 20% a 50% das crianças, significativamente mais elevadas do que nos controlos. Num grande ensaio multicêntrico controlado e aleatório, 26% das crianças com HBC tratadas com IFN-a apresentaram uma conversão do HBeAg e uma redução do ADN do VHB para níveis inferiores aos detectáveis; esta percentagem aumentou para 35% nas crianças com uma ALT igual ou superior a 2×ULN, enquanto apenas 11% das crianças do grupo de controlo apresentaram uma conversão do HBeAg; as taxas de conversão do HBsAg foram de 10% e 1% nos grupos de tratamento e de controlo, respetivamente. A taxa de conversão do HBsAg foi de 10% no grupo tratado e de 1% no grupo de controlo. Os estudos também demonstraram que as crianças com menos de 5 anos de idade respondem melhor ao IFN-a. O interferão polietilenoglicolado (PEG-IFN) ainda não está aprovado para utilização em crianças com hepatite B nos Estados Unidos, mas o PEG-IFN foi recomendado na Suécia para o tratamento da HBC em crianças. O tratamento padrão com IFN-a é de 3 vezes por semana durante 6 meses, não tendo sido detectada qualquer resistência. A avaliação dos resultados do tratamento deve ser efectuada 6 a 12 meses após o fim do tratamento, uma vez que algumas crianças ainda apresentam uma resposta ao medicamento 6 meses após o fim do tratamento. Tal como nos adultos, as crianças tratadas com IFN-a podem apresentar efeitos adversos, como sintomas gripais, reacções gastrointestinais, neutropenia e perda de peso, todos eles reversíveis após a interrupção do medicamento. Também foram notificadas reacções adversas de perturbações afectivas e alterações da personalidade. A cirrose é uma contraindicação à terapêutica com IFN-a, especialmente em doentes com doença hepática descompensada. Com base nos efeitos antivíricos dos fármacos e no risco de resistência, a sequência ideal de escolhas de análogos de nucleósidos (ácidos) que foram aprovados para o tratamento da HBC em crianças é ETV, ADV e LAM. No entanto, o ETV está atualmente aprovado apenas para adolescentes com 16 anos de idade ou mais, e o ADV é utilizado a partir dos 12 anos de idade. O ADV e o LAM já não são recomendados como agentes terapêuticos de primeira linha para a CHB em adultos em países como a Europa e os Estados Unidos, devido à sua fraca eficácia ou suscetibilidade à resistência aos medicamentos. A terapêutica antivírica altera a história natural da infeção pelo VHB e estes fármacos não são utilizados em crianças há muito tempo, sendo necessária uma observação mais aprofundada para verificar o efeito da conversão serológica na futura idade adulta após a terapêutica antivírica na infância. (1) O LAMLAM está aprovado para utilização em crianças a partir dos 3 anos de idade com hepatite B crónica. Num ensaio aleatório controlado com 288 crianças, após 52 semanas de tratamento com LAM, 23% obtiveram uma resposta virológica (redução do ADN do VHB para níveis inferiores aos detectáveis e conversão do HBeAg) em comparação com 13% no grupo de controlo. Nas crianças com ALT ≥2 × ULN, a taxa de resposta virológica foi de 35%. A taxa de resistência ao LAM em crianças com CHB tratadas com LAM durante 3 anos foi de 64%. A duração óptima da terapêutica com LAM não é clara e, em geral, o tratamento deve ser continuado durante mais de 6 meses após a ocorrência da seroconversão do HBeAg. A taxa de resistência viral aumenta com a duração mais longa do tratamento. Por conseguinte, quando os pediatras observam uma supressão viral incompleta após 24 semanas de tratamento com LAM, especialmente na ausência de doença hepática significativa, deve ser considerada a interrupção do tratamento. Para crianças com cirrose que não estejam a responder bem à terapêutica com LAM, existe a opção de adicionar ADV ou mudar para ETV, que não foi formalmente aprovado para utilização em crianças mais jovens.Esta opção não é apropriada para crianças resistentes ao LAM com apenas doença hepática crónica ligeira devido ao potencial de indução de estirpes multirresistentes do vírus.As crianças com CHB tratadas com LAM necessitam de ser acompanhadas de perto para ALT. ② ADVADV está aprovado para para utilização em adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos, com preferência pela utilização em adolescentes com idades compreendidas entre os 12 e os 15 anos, uma vez que o ETV está disponível para adolescentes mais velhos Um estudo multicêntrico controlado e aleatorizado incluiu 173 crianças com idades compreendidas entre os 2 e os 17 anos com CHB que apresentavam uma elevação de 1,5 vezes na ALT. No grupo dos 12-17 anos, o ADV mostrou um efeito antivírico significativo (o ADN do VHB desceu abaixo dos níveis detectáveis e o HBeAg tornou-se negativo), ao passo que no grupo dos 2-11 anos não houve diferença estatisticamente significativa na comparação entre os grupos de estudo e de controlo. Não foram encontradas variantes resistentes ao ADV no estudo e o medicamento foi bem tolerado pelas crianças em todos os grupos etários. No entanto, uma vez que o medicamento tem um efeito antiviral mais fraco do que outros medicamentos, não é frequentemente recomendado por hepatologistas adultos, uma vez que existem mais opções de medicamentos para adultos. Após 48 semanas de utilização do ADV, foram produzidas menos estirpes resistentes aos antivíricos do que as LAM, e as variantes resistentes às LAM permaneceram susceptíveis ao ADV. A duração ideal da terapêutica com ADV continua a ser menos clara, com o maior estudo a tratar crianças durante 48 semanas e a continuar a terapêutica antivírica durante mais 2 anos num estudo de seguimento em crianças que não se seroconverteram, estando a análise dos dados em curso.As crianças HBeAg-positivas devem continuar a ser tratadas durante mais de 6 meses após a seroconversão para HBeAg. O tratamento deve ser continuado por mais de 6 meses. Da mesma forma, após 24 semanas de tratamento com ADV, se a supressão viral for incompleta, deve ser considerada a interrupção do medicamento, a menos que a doença hepática melhore. É importante fazer um acompanhamento rigoroso durante um período de tempo após a descontinuação, uma vez que foram registadas exacerbações após a descontinuação em adultos. (iii) ETV e outros novos medicamentos. Está atualmente em curso um ensaio clínico de fase IIb do ETV em crianças com HBC com mais de 2 anos de idade, tendo sido iniciado um outro estudo de fase III. Além disso, está a ser planeado um estudo clínico pediátrico da tibivudina. Dado que o risco de resistência é mais elevado nas crianças e que as consequências adversas do desenvolvimento de resistência ao longo da vida podem ultrapassar os benefícios terapêuticos, é adequado encaminhar as crianças com doença hepática grave para especialistas para tratamento com ETV ou TDF (aplicação não indicada, não indicada). Controlo da resistência O controlo rigoroso das indicações é a melhor forma de reduzir a resistência. A monoterapia com LAM é, na verdade, insensata porque a taxa de resistência resultante é muito elevada. Se um doente tiver sido tratado com LAM durante mais de 24 semanas e o ADN do VHB ainda for detetável ou persistentemente elevado, e a biopsia hepática sugerir fibrose hepática de estádio 2 ou superior, existem três opções: (1) interromper a terapêutica antivírica e observar atentamente; (2) adicionar outros fármacos, como o ADV; (3) mudar para interferão. Quando a hepatite é grave, é preferível adicionar um medicamento antivírico. É de notar que o interferão está contraindicado na cirrose descompensada. Do mesmo modo, se o doente for resistente à terapêutica inicial com ADV e tiver apenas uma hepatite ligeira, recomenda-se a interrupção do medicamento antivírico; em caso de hepatite moderada, recomenda-se a interrupção do medicamento antivírico e um acompanhamento rigoroso; em caso de hepatite grave, recomenda-se a mudança para IFN ou a adição de LAM (se o LAM nunca tiver sido utilizado). Descontinuação dos análogos dos nucleósidos (ácidos) Em geral, a terapêutica com análogos dos nucleósidos (ácidos) deve ser mantida durante, pelo menos, 12 meses na ausência de provas de resistência aos medicamentos e na ausência de acontecimentos adversos graves que exijam a descontinuação, e muitas vezes durante mais tempo - mesmo que seja aplicada off-label. Tal como os adultos, as crianças HBeAg-positivas necessitam de, pelo menos, 6 meses de terapêutica de consolidação após terem obtido uma resposta completa, mas a duração óptima da terapêutica é incerta; a duração da terapêutica para as crianças HBeAg-negativas é ainda mais incerta. No entanto, para análogos nucleósidos específicos, a resistência não é uma indicação absoluta para a descontinuação, e a evidência histológica da gravidade da doença hepática é um indicador importante da decisão de descontinuar o tratamento, alterar o regime ou iniciar uma terapêutica combinada. Independentemente da razão para a descontinuação, as crianças devem ser testadas a cada 1 a 3 meses nos próximos meses para evitar a recorrência da hepatite, seguida de monitorização de acompanhamento a cada 6 meses. Direcções de investigação futuras Ferramentas terapêuticas e dados de investigação limitados são os principais obstáculos que se colocam atualmente ao tratamento da HBC em crianças, e há muitas questões que têm de ser abordadas, tais como: até que ponto os medicamentos existentes funcionam bem em crianças com tolerância imunitária? Existem outras ferramentas eficazes? As crianças podem ser tratadas com terapêutica combinada? Qual é a importância da genotipagem do VHB para o tratamento? Existem biomarcadores não invasivos da fibrose hepática em crianças? Quais são os factores que predizem a resposta ao tratamento? Qual é o impacto da história familiar de doença hepática e CHC nas opções de tratamento? Qual é a gestão da não resposta e da sobreposição de infecções?