Descrição geral: Uma doença rara de armazenamento lisossómico ligada ao X.
Doença rara de armazenamento lisossómico hereditária ligada ao X que se manifesta principalmente como manchas vermelhas salientes na superfície da pele, dor abdominal, inchaço, características faciais peculiares, dor nos nervos periféricos, etc. O tratamento principal é a terapia de substituição enzimática e outros tratamentos sintomáticos de apoio à medida que a doença progride com a idade e os sintomas pioram progressivamente, com um mau prognóstico.
Definição
A doença de Fabry é uma doença rara de armazenamento lisossómico, uma doença genética ligada ao X que pode causar o envolvimento de vários órgãos e sistemas, incluindo principalmente a pele, os nervos, os olhos, os rins, o coração e o cérebro [1].
Os cromossomas X e Y são os cromossomas que determinam o sexo biológico, com combinações de cromossomas XY nos homens e XX nas mulheres.
Os doentes do sexo masculino com doença de Fabry transmitem o cromossoma X anormal a todas as suas filhas, enquanto a probabilidade de um filho contrair a doença é zero; as doentes do sexo feminino têm um risco de 50 por cento de transmitir o cromossoma X anormal tanto aos filhos como às filhas.
Classificação
Classificação de acordo com a idade de início
Clássica
Mais comum no sexo masculino, com início na infância.
Os homens geralmente desenvolvem a doença entre os 6 e os 10,1 anos de idade e as mulheres entre os 9 e os 15 anos de idade.
De início tardio
Mais comum no sexo feminino, sendo os 40 a 70 anos o grupo etário de maior incidência.
As manifestações clínicas são principalmente o envolvimento cardíaco e renal com cardiomiopatia e insuficiência renal [2].
Incidência
A prevalência exacta da doença de Fabry não é conhecida e a prevalência prevista na população em geral é de 1/100.000, ou seja, cerca de 1 em 100.000 pessoas desenvolverá a doença [2].
A incidência da doença de Fabry neonatal foi registada no estrangeiro como sendo de aproximadamente 1/1250 a 1/8882 [3].
Causas
Causas da doença
A doença de Fabry é uma doença de armazenamento lisossómico ligada ao X causada por um defeito no gene da hidrolase lisossómica α-galactosidase A (α-GalA).
Normalmente, a α-GalA hidrolisa os resíduos de α-galactose na extremidade dos esfingolípidos nervosos [a grande maioria dos quais são trihexosilceramidas (GL-3)].
Em contrapartida, as mutações no gene GLA que codifica a α-GalA, localizado no cromossoma Xq22, em doentes com doença de Fabry, resultam na perda parcial ou total da função da enzima α-GalA, o que leva a um catabolismo deficiente dos GL-3.
Por sua vez, o GL-3 acumula-se nos lisossomas das células dos tecidos, como os nervos e os vasos sanguíneos de vários órgãos, incluindo o coração, os rins, os pulmões, os olhos, o cérebro e a pele, causando a isquemia, o enfarte e a disfunção correspondentes.
Uma vez que a deposição do substrato GL-3 da α-GalA é um processo gradual, as manifestações clínicas da doença de Fabry envolvem frequentemente diferentes órgãos com a idade.
Sintomas
Principais sintomas
As manifestações clínicas da doença de Fabry são de envolvimento de múltiplos órgãos e sistemas, sendo os rins, o coração e o cérebro os principais órgãos envolvidos nas fases mais avançadas da doença, e as manifestações clínicas tendem a ser mais pesadas nos doentes do sexo masculino do que nos do sexo feminino.
Pele
Os angioqueratomas, que ocorrem em 2/3 dos homens e 1/3 das mulheres com doença de Fabry clássica, são a caraterística clínica mais precoce e específica.
Aparecem principalmente como manchas vermelhas únicas ou múltiplas que se projectam da superfície da pele; o seu número e tamanho podem aumentar com a idade e estão correlacionados com a gravidade de outras lesões sistémicas.
Localizam-se na “zona de repouso” dos órgãos genitais externos, escroto, nádegas e parte interna das coxas.
É frequente em doentes com menos de 10 anos de idade.
A face
Os traços faciais característicos aparecem entre os 10 e os 20 anos de idade, incluindo a protrusão dos ossos supra-orbitais, a elevação frontal e o espessamento dos lábios.
Olho
O envolvimento ocular é um sintoma precoce comum e caracteriza-se por turvação da córnea, vasos sanguíneos tortuosos, olho seco, catarata capsular posterior ou linfadenopatia conjuntival sintomática.
Em casos graves, pode levar à redução ou mesmo à perda da visão.
É comum em doentes com menos de 10 anos de idade.
Sistema nervoso
Os doentes podem apresentar dor nos nervos periféricos, manifestando-se como sensações de ardor crónicas ou intermitentes intoleráveis nas plantas dos pés e nas palmas das mãos que irradiam para as extremidades proximais, ou mesmo espasmos dolorosos.
Perturbações da transpiração, que se manifestam maioritariamente por pouca ou nenhuma transpiração.
Os doentes podem também apresentar perda de audição, tonturas, vertigens e outros sintomas.
Cérebro
As principais manifestações são o acidente vascular cerebral e o ataque isquémico transitório, e algumas manifestações são a dilatação da artéria basilar e o défice cognitivo.
É frequente em doentes com idades compreendidas entre os 40 e os 50 anos.
Rim
A fase inicial da doença pode mostrar disfunção da concentração urinária, como aumento da noctúria, poliúria e enurese.
Com a progressão da doença pode aparecer gradualmente um aumento da espuma na urina (proteinúria).
É comum em doentes com idades compreendidas entre os 10 e os 20 anos, sendo que cerca de 30% dos doentes evoluem para doença renal terminal na casa dos 30 anos.
Coração
Os doentes apresentam frequentemente hipertrofia ventricular esquerda, arritmias, disfunção microvascular coronária (isquémia do miocárdio, enfarte do miocárdio), lesões infiltrativas valvulares (regurgitação mitral/aórtica) e insuficiência cardíaca, que se manifesta frequentemente por aperto no peito, falta de ar, irritabilidade e angina.
É maioritariamente uma manifestação avançada da doença e uma das principais causas de morte.
É comummente observada em doentes com idades compreendidas entre os 40 e os 50 anos.
Trato gastrointestinal
A maioria dos doentes apresenta náuseas, vómitos, distensão abdominal, dores abdominais com cólicas após as refeições, podendo também apresentar diarreia ou obstipação intermitentes [2,4-5].
Outros sintomas
Sistema respiratório: bronquite crónica, dispneia, asma brônquica e outras disfunções pulmonares obstrutivas, bem como apneia do sono, estão frequentemente presentes.
Sistema esquelético: a osteoporose é mais comum, principalmente na coluna lombar e no colo do fémur, e é propensa a fracturas.
Função psicossomática e cognitiva: a ansiedade e a depressão podem estar presentes, e alguns doentes podem apresentar declínio cognitivo ou demência, que é mais comum entre os 30 e os 40 anos.
Consulta
Departamento de Medicina
Medicina interna
Se surgirem sintomas de lesões em vários órgãos, tais como manchas vermelhas que sobressaem da superfície da pele, pouca ou nenhuma transpiração, dores inexplicáveis nos membros ou sintomas gastrointestinais, recomenda-se a procura imediata de assistência médica.
Medicina interna pediátrica
As crianças que apresentem sintomas como angioqueratoma, diminuição da visão, aumento da noctúria, tonturas, vertigens, náuseas, vómitos, etc., podem dirigir-se ao serviço de pediatria
Serviço de urgência
Se surgirem sintomas como edema duplo dos membros inferiores, dispneia, aperto no peito, angina, etc., recomenda-se que se dirija imediatamente ao Serviço de Urgência ou ligue para o número de emergência 120.
Preparação para o tratamento médico
Preparação da visita: registo, preparação das informações, problemas comuns
Conselhos para procurar tratamento médico
Os pais devem registar a idade, a duração e a gravidade dos sintomas para referência do médico.
Usar roupas fáceis de vestir e de despir para o exame.
Lista de controlo de preparação
Lista de controlo dos sintomas
Deve prestar-se especial atenção ao momento do início dos sintomas, às manifestações especiais, etc.
Quando é que apareceram as manchas vermelhas na pele? São mais frequentes do que antes?
Sentiu recentemente uma diminuição da visão?
Existem sintomas de dores nos membros?
Existem sintomas de perda de audição, tonturas, vertigens, diminuição da transpiração, vómitos, diarreia, etc.?
Lista de controlo da história clínica
Existem parentes na família com a doença de Fabry?
Lista de controlo
Resultados de exames dos últimos 6 meses, que podem ser trazidos para o consultório médico
Exames laboratoriais: medição da atividade da enzima alfa-GlaA no sangue, medição da GL3 e da liso-GL-3 no sangue e na urina
Outros exames: exame histopatológico, exame genético
Diagnóstico
O diagnóstico baseia-se em
História clínica
História familiar de doença de Fabry.
Manifestações clínicas
Os doentes apresentam frequentemente dor inexplicável nas extremidades, pouca ou nenhuma transpiração, angioqueratomas na pele e desconforto gastrointestinal inexplicável.
Na idade adulta, é comum o aparecimento de aperto no peito, pieira, edema, tonturas e outros sintomas cardíacos, cerebrais e renais.
Testes laboratoriais
Ensaio da atividade da enzima α-GlaA no sangue
As amostras são sobretudo leucócitos do sangue periférico, plasma, etc. Nos doentes do sexo masculino, a atividade da α⁃GalA está gravemente diminuída ou ausente, o que pode sugerir doença de Fabry.
Mais de 30% dos doentes do sexo feminino têm atividade α⁃GalA dentro do intervalo de referência. Por conseguinte, os doentes do sexo feminino não podem confiar apenas neste teste para confirmar ou excluir o diagnóstico [6].
Níveis plasmáticos de GL ⁃3
Um indicador bioquímico comummente utilizado para o diagnóstico da doença de Fabry.
Os níveis plasmáticos de GL⁃3 são significativamente mais elevados em doentes do sexo masculino do que na população saudável, mas são geralmente mais baixos em doentes do sexo feminino e encontram-se, na sua maioria, dentro do intervalo de referência, pelo que têm um significado diagnóstico limitado nas mulheres.
Níveis plasmáticos de Lyso⁃GL⁃3
É mais sensível do que o GL⁃3 e correlaciona-se bem com o fenótipo clínico. Níveis plasmáticos de Lyso⁃GL⁃3 significativamente elevados podem ajudar a diferenciar entre a doença clássica e a doença de início tardio.
Em doentes do sexo masculino, pode monitorizar a gravidade e a progressão da doença e é mais sensível do que a atividade de α⁃GalA para o diagnóstico em mulheres, mas tem uma elevada taxa de falsos positivos.
Além disso, pode ser utilizado para avaliar a eficácia terapêutica da terapêutica de substituição enzimática.
Testes genéticos
Um teste importante para o diagnóstico, o ADN é frequentemente extraído do sangue periférico, de amostras de esfregaços de sangue seco ou de tecidos como os folículos capilares, mas é dispendioso.
Para além de esclarecer o diagnóstico, o teste genético pode identificar o tipo de mutação para ajudar a determinar o fenótipo clínico e orientar o rastreio familiar.
Biópsia histopatológica
Trata-se de um meio auxiliar de diagnóstico e pode ser efectuada em tecido renal, cardíaco, cutâneo ou nervoso.
A microscopia ótica revela alterações vacuoladas nas células do tecido correspondente.
A microscopia eletrónica revela as células dos tecidos correspondentes, como as células epiteliais glomerulares, as células epiteliais tubulares, as células endoteliais vasculares, os cardiomiócitos e as glândulas sudoríparas da pele.
O citoplasma é preenchido por “vesículas mielóides” osmiofílicas, de forma redonda ou ovoide, e a parte interna das vesículas é laminada, semelhante à estrutura da pele de cebola ou da bainha de mielina, que é uma caraterística patológica típica da agregação de glicolípidos lisossómicos.
Ultrassonografia cardíaca
A ecografia cardíaca pode sugerir cardiomiopatia hipertrófica, manifestando-se principalmente como hipertrofia ventricular esquerda, o que requer uma combinação de investigações laboratoriais e patológicas.
Diagnóstico diferencial
Lúpus eritematoso sistémico
Semelhanças: Ambos podem apresentar doença de múltiplos órgãos, como pele, rins e coração.
Diferenças: As manifestações cutâneas típicas do LES são o eritema em forma de borboleta na face, e outras manifestações cutâneas são diferentes dos angioqueratomas, que são uma série de manifestações de vasculite, e geralmente não há oligohidropenia, anidrose e neuropatia periférica, que podem ser diferenciadas por testes de anticorpos imunológicos.
Síndrome nefrótica
Semelhanças: ambas podem apresentar lesões renais.
Diferenças: sintomas da síndrome nefrótica com uma grande quantidade de proteinúria, alto grau de edema, hiperlipidemia e hipoproteinemia como um sintoma típico, geralmente não acompanhada de pele, sistema nervoso e outros órgãos, testes bioquímicos sanguíneos e exames podem ser distinguidos.
Púrpura alérgica
Semelhança: Ambas podem apresentar lesões cutâneas.
Diferenças: A púrpura caracteriza-se normalmente por manchas púrpuras simétricas, não é acompanhada de lesões noutros órgãos e pode ser distinguida através de análises sanguíneas de rotina.
Tratamento
Objetivo do tratamento: abrandar a progressão da doença, melhorar a qualidade de vida e prolongar a vida dos doentes.
Princípio do tratamento: adotar principalmente o diagnóstico e tratamento conjunto multidisciplinar, formular um plano de tratamento individualizado adequado e monitorizar e ajustar regularmente o plano de tratamento.
Terapia de substituição enzimática
A terapia de substituição enzimática (TRE) é atualmente o único tratamento clínico específico para a doença de Fabry.
Os fármacos da TRE habitualmente utilizados incluem a agalsidase α e a agalsidase β, ambas administradas por via intravenosa.
As principais reacções adversas são as reacções à infusão, tais como erupção cutânea, cefaleias, dores abdominais e febre, e até mesmo anafilaxia, que podem normalmente ser aliviadas de forma eficaz através de tratamento sintomático.
Atualmente, defende-se que a TRE deve ser iniciada o mais cedo possível para evitar lesões irreversíveis nos tecidos e órgãos [7-8].
Tratamento de apoio sintomático
Dor neuropática: os agentes terapêuticos de primeira linha são os anticonvulsivantes (por exemplo, carbamazepina, gabapentina, pregabalina, etc.), os antidepressivos tricíclicos (por exemplo, amitriptilina) e os medicamentos do tipo inibidores da recaptação de 5-hidroxitriptamina/norepinefrina (SNRI) (por exemplo, duloxetina, venlafaxina).
A gestão da doença renal crónica deve incluir a utilização de estatinas e a prevenção e gestão das anomalias do metabolismo mineral e ósseo na doença renal crónica.
A diálise ou o transplante renal podem ser considerados em doentes com insuficiência renal.
Se houver bradicardia ou bloqueio atrioventricular significativo, pode ser considerado um pacemaker.
Se necessário, podem ser aplicados agentes antiplaquetários (por exemplo, aspirina, clopidogrel) para prevenir acidentes vasculares cerebrais.
Angioqueratomas cutâneos: normalmente não é necessário nenhum tratamento especial, e o tratamento com laser pode ser considerado se solicitado pelo doente.
Prognóstico
Cura
A doença de Fabry não tem sintomas específicos e é facilmente ignorada e mal diagnosticada. O tempo médio entre o início dos sintomas e um diagnóstico definitivo é de 14,8 anos para os doentes e até várias décadas. O tempo médio entre o início dos sintomas e o diagnóstico definitivo é de 14,8 anos, com um máximo de várias décadas. A maioria dos doentes desenvolve sintomas durante a adolescência e a doença progride e agrava-se gradualmente, o que resulta num mau prognóstico.
A esperança de vida é reduzida em cerca de 15 a 20 anos nos doentes do sexo masculino e em 6 a 10 anos nos doentes do sexo feminino.
Riscos
A doença de Fabry pode levar ao envolvimento de múltiplos órgãos, como os nervos, os rins, o coração, a pele, o trato gastrointestinal, os olhos, etc., o que afecta seriamente a vida normal, o trabalho e os estudos dos doentes.
O coração, os rins e o cérebro são afectados pela doença, o que pode levar a sintomas mais graves e mesmo a risco de vida.
Diário
Gestão diária
Controlo da dieta
Os doentes com doença de Fabry são propensos a vários sintomas digestivos, pelo que têm de prestar atenção à sua dieta para garantir uma nutrição equilibrada, sendo recomendado que façam refeições pequenas e frequentes.
Evitar alimentos picantes e irritantes, e comer alimentos ricos em fibras.
Gestão da vida
Assegurar um sono adequado, fazer exercício físico apropriado e evitar o excesso de trabalho.
Prestar atenção à hidratação, evitar temperaturas extremas, etc. para evitar desencadear ou agravar os sintomas de dor.
Manter um trânsito intestinal normal e consultar um médico se não o fizer há muitos dias.
Manter a pele limpa e evitar picar e coçar o angioqueratoma.
Cuidados psicológicos
Os doentes com doença de Fabry têm uma doença progressiva, pelo que têm de compreender corretamente a doença e fazer um acompanhamento regular para conhecer o estado da doença.
Os familiares têm de prestar bons cuidados psicológicos, para que possam manter um estado de espírito calmo, ouvir música seletivamente, ver filmes para regular o estado de espírito e comunicar mais com familiares e amigos.
Prevenção
Uma vez que a doença de Fabry é uma doença ligada ao cromossoma X, o aconselhamento genético e o diagnóstico pré-natal são essenciais para prevenir o desenvolvimento da doença na geração seguinte.
Os doentes com um diagnóstico confirmado de doença de Fabry devem ser submetidos a uma história familiar pormenorizada e recomenda-se que todos os doentes sejam submetidos a um aconselhamento genético adequado.
O diagnóstico pré-natal de rotina é normalmente efectuado através da colheita de vilosidades coriónicas fetais por volta das 11 semanas de gestação ou de líquido amniótico por volta das 18 semanas de gestação para o teste do gene GLA nos amniócitos ou para o teste da atividade da enzima α-GalA [9-10].