O consumo prolongado de estradiol nas mulheres pode aumentar o risco de cancro no tecido mamário e no tecido endometrial e aumentar o risco de coágulos sanguíneos. Quando as mulheres tomam estradiol durante um longo período de tempo, especialmente durante a perimenopausa, a menopausa e a pós-menopausa, o estradiol pode estimular os órgãos reprodutores sensíveis aos estrogénios das mulheres, como os tecidos endometriais e os tecidos mamários, resultando numa proliferação anormal dos tecidos endometriais ou mamários, com a possibilidade de lesões endometriais, lesões do tecido mamário, e até aumentar o risco de cancro endometrial e cancro da mama. Além disso, o estradiol a longo prazo pode também aumentar o risco de coágulos sanguíneos, provocar perturbações endócrinas e aumentar a carga sobre o fígado e os rins. Por conseguinte, as mulheres que tomam estradiol durante um longo período de tempo têm de efetuar regularmente análises ao sangue, à função de coagulação, à função hepática e renal, à ecografia mamária e à ecografia uterina. Além disso, devem utilizar a medicação de forma razoável, sob a orientação do médico, para reduzir o risco da medicação.