Tratamento GIST
É recomendada uma abordagem multidisciplinar (MDT). A equipa MDT deve incluir patologistas, radiologistas, cirurgiões, oncologistas médicos, bem como gastroenterologistas e médicos de medicina nuclear. Recomenda-se a consulta de especialistas nos centros de sarcoma e GIST ou através de redes de telemedicina. O modelo MDT na China está na sua infância e é irrealista na China de hoje impor por lei que todos os pacientes com doenças malignas sejam tratados num modelo MDT, como é o caso no Reino Unido. Contudo, para doenças raras como o GIST, é necessário adoptar a MDT em grandes centros e regiões oncológicas, especialmente para casos de recidiva metastática ou resistentes aos medicamentos.
GIST limitado
A ressecção cirúrgica é o padrão de cuidados para GIST limitado. As directrizes NCCN, contudo, enfatizam princípios oncológicos e sugerem que a cirurgia laparoscópica pode ser considerada para GISTs em sítios anatómicos específicos (maior curvatura gástrica, antro gástrico, jejuno) quando apropriado.
O consenso de especialistas chineses não recomenda rotineiramente a cirurgia laparoscópica, mas recomenda que seja realizada num centro experiente, com uma forte recomendação para a utilização de uma “bolsa de recuperação”, com especial atenção para evitar a ruptura do tumor. Como não há provas claras de que a cirurgia R1 afecta a sobrevivência global dos pacientes, se se espera que a cirurgia R0 tenha um impacto grave na função dos órgãos e que não seja realizada uma terapia pré-operatória orientada, a cirurgia R1 (especificamente células tumorais residuais à margem da amostra) é uma opção baseada na comunicação adequada com o paciente, particularmente para GISTs de baixo risco com um nível de evidência de IV-B.
As directrizes da OMPE sugerem que a reoperação é uma opção em casos após a cirurgia R1. No entanto, o NCCN não considera a reoperação adequada nestes casos. Embora o consenso de peritos chineses atenda às recomendações da OMPE, a sua operacionalidade na prática clínica é limitada. A publicação anterior do autor (sem adjuvante pós-operatório imatinib) mostrou um mau prognóstico para os pacientes R1, mas não há dados que sugiram que os pacientes R1 tenham um mau prognóstico com adjuvante pós-operatório estandardizado, com agentes-alvo.
Para pacientes com alto risco de recorrência GIST, o imatinibe oral adjuvante pós-operatório durante 3 anos é o padrão de cuidados com um nível de evidência de I-A. Apesar disto, não há provas até à data sobre se a droga pode ser parada após 3 anos. Uma análise mais detalhada do estudo SSGXVIII, que é o nível mais elevado de evidência clínica, mostra que as curvas de sobrevivência dos pacientes tanto nos grupos de tratamento adjuvante de 1 ano como nos grupos de tratamento adjuvante de 3 anos caem precipitadamente cerca de 10 meses após a interrupção, o que indica suficientemente que 3 anos de tratamento adjuvante não é suficiente para pelo menos alguns destes pacientes. Portanto, o autor sugere que a comunicação adequada com o paciente deve ser feita caso a caso, especialmente em alguns casos de risco muito elevado, como a ruptura de tumores, não-gástricos e os que ocorrem no colorectum, onde seria insensato parar o medicamento após 3 anos.
As directrizes da OMPE dão particular ênfase aos doentes com ruptura de tumor intra-operatório, o que deve ser considerado um caso de risco muito elevado. O Consenso de Peritos chineses salienta especificamente que o tratamento adjuvante mais longo deve ser considerado para pacientes que tenham tido uma ruptura tumoral, e não há mais provas sobre a duração óptima do tratamento adjuvante para tais pacientes.
Uma das deficiências das directrizes da OMPE é que não abordam a gestão dos efeitos secundários dos medicamentos visados. Em contraste, as directrizes da NCCN dedicam detalhes consideráveis à gestão do imatinib, do sunitinib e do regorafenib dosing e dos efeitos secundários. Por exemplo, se ocorrerem efeitos secundários graves que ponham em risco a vida durante o tratamento pós-operatório com adjuvante, ou pré-operatório com imatinibe, e se os melhores cuidados de apoio não forem bem geridos, mais sunitinibe pode ser considerado. Na minha prática clínica nos últimos anos, o autor experimentou vários casos consecutivos de pneumonia intersticial e dermatite esfoliativa generalizada da pele durante a terapia de imatinibração adjuvante pós-operatória, o que exigiu não só a interrupção imediata da medicação, mas também a terapia hormonal durante mais de 1 ano. Por conseguinte, os leitores são lembrados de que devem levar a sério esses raros efeitos secundários.
Os testes genéticos são essenciais na determinação da terapia adjuvante pós-operatória, por exemplo, pacientes com GIST com mutações PDGFA D842V não são adequados para qualquer terapia adjuvante. as directrizes NCCN declaram especificamente que o dasatinib foi demonstrado ser eficaz em pacientes com mutações PDGFA D842V que são altamente resistentes ao imatinibe e, portanto, podem ser uma opção para este grupo de pacientes. Para pacientes com GIST com exon 9 mutações, a dose inicial de terapia adjuvante é de 800mg/dia. Devido a diferenças físicas, o consenso dos peritos chineses recomenda uma dose inicial de 600mg (a mesma abaixo). Como o GIST associado à neurofibromatose tipo I não é sensível à imatinibração, os pacientes não devem receber terapia adjuvante. A adequação de GIST do tipo selvagem SDH-negativo para terapia adjuvante é inconclusiva. Nos últimos anos, devido à difusão e popularidade da tecnologia de testes genéticos, o consenso de peritos chineses recomenda igualmente a realização de testes genéticos antes do início da terapia adjuvante para determinar opções de tratamento adjuvante baseadas em diferentes tipos de mutação.
Nos casos em que a cirurgia R0 não é esperada, ou quando a cirurgia pode comprometer gravemente a função dos órgãos, o imatinibe oral pré-operatório é o padrão de cuidados, com um nível de evidência de IV-A. As três principais directrizes estão em total acordo sobre este ponto, com o Consenso de Peritos Chineses enumerando cinco condições para as quais o tratamento pré-operatório é apropriado. Devido aos dados limitados na literatura sobre o tratamento pré-operatório, tanto a OMPE como a NCCN recomendam 6-12 meses para tratamento pré-operatório com base nos resultados do ensaio clínico BFR14.
O consenso dos peritos chineses recomenda a realização de cirurgia por volta dos 6 meses. Na prática clínica, contudo, a decisão deve ser tomada numa base paciente a paciente, e o autor tratou um pequeno número de casos em que o tratamento pré-operatório está em vigor há mais de um ano. É fortemente recomendado que os testes genéticos sejam feitos antes do início do tratamento pré-operatório para descartar mutações insensíveis ou resistentes, e que a dose inicial seja ajustada para 800 mg para mutações exon 9. As imagens funcionais podem ser utilizadas para avaliar a resposta tumoral ao tratamento dentro de semanas.
As directrizes da ESMO sugerem que a cirurgia é segura após alguns dias ou mesmo um dia de descontinuação. As directrizes da NCCN declaram especificamente que a cirurgia é segura imediatamente após a descontinuação do imatinibe e que o imatinibe oral pode ser retomado assim que o paciente for capaz de tomar medicação oral após a cirurgia. O momento da reintrodução tem de ser determinado pela recuperação ou julgamento clínico do paciente. O consenso dos peritos chineses recomenda a paragem da droga durante uma semana para reduzir o impacto na cirurgia dos efeitos secundários do edema de tecido causado pela droga. O autor experimentou casos de pacientes que tomaram sunitinibe e que foram operados após 1 semana de baixa da droga e ainda tinham fístulas intestinais múltiplas e um prognóstico de prolongamento da ferida. Por conseguinte, recomenda-se que os pacientes que tomam sunitinib por via oral devem permitir um tempo de descontinuação pré-operatória suficiente para garantir uma cirurgia segura.
GIST Metástático
Para pacientes com GIST inoperável e metastático devido à progressão local, o imatinibe oral é o padrão de cuidados, mesmo que o paciente tenha recebido terapia prévia de imatinibe adjuvante e não tenha experimentado recorrência de metástases durante o curso do tratamento, numa dose padrão de 400mg, nível de evidência I-A. Para mutações exon 9, a dose inicial deve ser de 800mg.
A interrupção do tratamento pode levar ao rápido crescimento de tumores e os médicos devem informar prontamente os doentes da importância da adesão ao tratamento, estar conscientes da interacção de outros medicamentos e alimentos concomitantes com imatinibe, e gerir prontamente os efeitos secundários. Os dados retrospectivos mostram um mau prognóstico nos casos em que as concentrações de drogas plasmáticas não são alcançadas. A monitorização da concentração de sangue é recomendada em pacientes que tomam doses divididas nas três situações seguintes: 1) pacientes que tomam outros medicamentos concomitantes que podem afectar as concentrações de sangue imatinib ou pacientes que foram submetidos a cirurgia anterior; 2) toxicidade grave não intencional; 3) progressão de 400mg forçando um aumento de dose para 800mg.
Devido ao potencial de resistência aos medicamentos secundários, a eficácia deve ser acompanhada de perto durante o período inicial da terapia orientada. Em pacientes que respondem bem ao tratamento, a ressecção completa das lesões metastáticas residuais pode proporcionar um benefício de sobrevivência. Devido à falta de provas suficientes, o momento da intervenção cirúrgica e da selecção de casos precisa de ser individualizado com base numa comunicação adequada do paciente. A evidência limitada sugere que a intervenção cirúrgica pode ser uma opção em casos seleccionados de progressão limitada na terapia imatinibular contínua, para os quais o nível de evidência é apenas V-C.
Uma vez estabelecida a progressão do tumor ou a intolerância ao imatinibe, o tratamento padrão de segunda linha é o sunitinibe com um nível de evidência de I-B. É geralmente utilizado um regime de 4 semanas de dosagem e 2 semanas de repouso. Embora faltem estudos controlados aleatórios, os dados sugerem que 37,5 mg/dia, tomados oralmente continuamente, podem ser mais eficazes e melhor tolerados pelos doentes. Esta última pode, portanto, ser uma alternativa. Estudos prospectivos randomizados controlados por placebo confirmaram que o regorafenib 160mg/dia tomado continuamente durante 3 semanas com um intervalo de uma semana prolonga significativamente o tempo livre de progressão da doença nos doentes que progridem no tratamento com solitinibe.
Como o regorafenibe se tornou clinicamente disponível na Europa, este regime é recomendado como opção padrão de tratamento de terceira linha para casos de imatinibe e sunitinib ou progressão da doença ao Nível de Evidência I-B. As directrizes da NCCN também recomendam o regorafenibe como indicação da progressão da doença após o imatinibe e o sunitinib. No entanto, até à data, o regorafenibe não está disponível na China Continental.
Estudos da Coreia mostraram que os doentes com progressão da doença após o imatinibe e o sunitinib podem ainda beneficiar de tomar novamente o imatinibe oral, um modelo de tratamento referido como o modelo GSG (imatinib-sunitinib-imatinib). As directrizes NCCN recomendam o uso de sorafenibe, nilotinibe e dasatinibe após a progressão da doença após o imatinibe, sunitinib e regorafenibe, sendo este último particularmente adequado para doentes com PDGFA Mutação D842V.
Avaliação da eficácia
A edição de 2014 das directrizes da OMPE não tem mais actualizações, com particular ênfase no facto de que uma avaliação precisa não é uma tarefa fácil e requer frequentemente a utilização de um especialista ou equipa experiente. A maioria dos casos mostrará uma redução no volume do tumor após o uso eficaz de medicamentos anti-TKI, mas alguns casos mostrarão apenas uma alteração na densidade do tumor no TAC, o que pode indicar que a redução do tumor irá ocorrer. Estas alterações de imagem devem ser consideradas como uma resposta do tumor ao fármaco.
Em alguns casos, a presença de uma diminuição da densidade do tumor no TAC, mesmo que haja um aumento do volume do tumor, pode indicar que o tratamento é eficaz. Em casos individuais, uma diminuição geral da densidade do tumor pode resultar no que parecem ser ‘novos nódulos’. O PET-CT pode fornecer provas muito sensíveis de resposta precoce a tumores e é particularmente útil em casos de terapia translacional. É importante notar que a progressão tumoral nem sempre é acompanhada por um aumento do volume, e que algumas áreas de aumento da densidade tumoral dentro do tumor podem indicar a progressão tumoral.