Directrizes da NCCN para o cancro do cólon (versão mais recente 2015.2) 2015-03-23 Lotus under the Moon A NCCN actualizou as suas directrizes para o cancro do cólon em março de 2015, primeiro olhar~ I. Actualizações importantes: 1. Testes para o estado do gene RAS, incluindo KRAS exão 2 e não exão 2 e NRAS, e também testes para o estado do gene BRAF, com ou sem mutações RAS. 2) FOLFOX+Cetuximab como opção de tratamento, com a seguinte ressalva: os dados sobre o tratamento da doença metastática hepática potencialmente ressecável continuam a ser controversos. 3) No caso de doença metastática ressecável, a duração total do tratamento perioperatório não deve exceder 6 meses. II. Panorama geral Os Estados Unidos ocupam o quarto lugar em termos de diagnósticos de cancro colorrectal e o segundo em termos de mortes por cancro, com dados que mostram uma tendência decrescente na incidência e mortalidade. A melhoria da morbilidade e da mortalidade é determinada pela prevenção do cancro, pelo diagnóstico precoce e por um melhor tratamento. Os médicos devem esclarecer os seguintes pontos quando utilizam as directrizes: 1. O estadiamento nas directrizes é feito por estádio TNM; 2. Todos os graus recomendados são 2A, salvo indicação em contrário. iii. Avaliação do risco Aproximadamente 20% dos cancros do cólon são de agregação familiar e os familiares de primeiro grau de doentes com adenocarcinoma ou adenoma colorrectal recentemente diagnosticado correm um risco acrescido de cancro colorrectal. A suscetibilidade genética ao cancro colorrectal inclui síndromes genéticas bem definidas, como a síndrome de Lynch e o crescimento familiar de pólipos adenomatosos. A história familiar e a avaliação do risco são recomendadas para todos os doentes com cancro do cólon. A síndrome de Lynch é a síndrome hereditária mais comum de suscetibilidade ao cancro do cólon, sendo responsável por 2-4% de todos os cancros colorrectais. É causada por mutações nos genes de reparação de erros de correspondência do ADN (MMR), incluindo MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Os métodos actuais de deteção da síndrome de Lynch incluem a análise imunohistoquímica da expressão da proteína MMR e a análise da instabilidade de microssatélites (MSI). Se a proteína MLH1 estiver ausente por imunohistoquímica, são também testadas as mutações BRAF, que podem causar metilação do promotor MLH1 e afetar a expressão da proteína. A NCCN apoia a realização de testes de MMR em todos os doentes com menos de 70 anos de idade ou em doentes com mais de 70 anos de idade que cumpram as directrizes de Bethesda. Devem também ser efectuados testes adicionais em doentes no estádio II. Outros factores de risco para o cancro colorrectal Os doentes com doença inflamatória intestinal têm um risco acrescido de cancro colorrectal. Outros possíveis factores de risco incluem o tabagismo, o consumo de carne vermelha e processada, o consumo de álcool, a diabetes, a baixa atividade física, a síndrome metabólica, a obesidade ou o IMC elevado. Os dados são controversos. IV. Estadiamento A sétima edição do manual de estadiamento da AJCC introduziu alguns ajustamentos no estadiamento do cancro do cólon. A doença em estádio II é dividida em IIA, IIB e IIC, com base no facto de a doença ser T3 ou T4 e no grau de invasão T4. n1 e n2 são também subdivididos para refletir o impacto prognóstico do número de gânglios linfáticos envolvidos. Os depósitos tumorais na camada subplasmática, no mesentério, nos tecidos pericolónicos não peritoneais ou perirrectais são definidos como N1c. Os M1a e M1b são subdivididos consoante as metástases à distância estejam confinadas a um ou mais tecidos ou órgãos. v. Patologia O relatório patológico deve incluir os seguintes elementos: grau de cancro, profundidade de penetração, extensão a órgãos adjacentes, número de gânglios linfáticos regionais, número de gânglios linfáticos positivos, presença de metástases à distância, margens distal e proximal e margens circunferenciais, presença de invasão linfovascular, invasão perineural, depósitos tumorais extra-nodais. p As pontuações “p” e “yp” utilizadas no estadiamento TNM referem-se ao estadiamento patológico, ao tratamento neoadjuvante e ao estadiamento patológico pós-operatório. 1. margens A margem cutânea circunferencial (MRC) no cancro do reto é a infiltração tumoral mais profunda e o tecido mole epitelial mais próximo do tumor, produzido por uma separação brusca ou acentuada da superfície peritoneal posterior. O cólon transverso é um cólon totalmente rodeado por peritoneu e a margem de ressecção mesentérica é o MRC. A 7ª edição do AJCC recomenda que o cirurgião avalie a integralidade da ressecção, sendo R0 a ressecção completa do tumor com margens negativas, R1 a ressecção incompleta do tumor com margens microscópicas positivas e R2 a ressecção incompleta com margens sarcoides positivas. 2. Gânglios linfáticos O comité NCCN recomenda que seja testado um mínimo de 12 gânglios linfáticos e, no caso de lesões T4, faria mais sentido testar mais gânglios linfáticos. Um diagnóstico de N0 com menos de 12 gânglios linfáticos é considerado um fator de alto risco. Os depósitos tumorais extracelulares, também conhecidos como depósitos peri-tumorais ou gânglios satélites, são depósitos dispersos de tumor no tecido adiposo que rodeia o tumor colorrectal e não são incluídos no número total de gânglios linfáticos envolvidos, devendo a localização dos depósitos situar-se na área de drenagem linfática do tumor primário. Pensa-se que a maioria dos depósitos resulta de invasão linfovascular ou de invasão perineural. O número de depósitos extra-nodais deve ser registado no relatório patológico e tem um impacto na DFS e na OS. Invasão perineural A invasão perineural está associada a um mau prognóstico e constitui um fator de risco elevado para a recorrência sistémica. VI. Papel da vitamina D no cancro colorrectal Alguns estudos demonstraram que a deficiência de vitamina D pode aumentar a incidência de cancro colorrectal e que a toma de suplementos de vitamina D reduz o risco de cancro colorrectal. Não existem estudos para testar se a suplementação com vitamina D melhora os resultados dos doentes. Devido à falta de provas de alto nível, o Comité não recomenda a análise de rotina dos níveis de vitamina D, nem recomenda a suplementação de vitamina D para doentes com cancro colorrectal. vii. Adenocarcinoma do intestino delgado e do apêndice Como o adenocarcinoma do intestino delgado e do apêndice é extremamente raro, não existem directrizes específicas da NCCN. O adenocarcinoma localizado do intestino delgado é passível de ressecção cirúrgica, mas o tratamento perioperatório comum e adequado para a recorrência local e à distância não é claro. Existem dados limitados sobre o adenocarcinoma progressivo do intestino delgado, podendo ser tentado o tratamento com CapeOX e FOLFOX. Os dados sobre o adenocarcinoma do apêndice também são escassos, sendo a maioria dos doentes submetidos a cirurgia de debulking combinada com terapêutica sistémica e intraperitoneal. Alguns estudos demonstraram que os doentes com doença progressiva têm taxas de resposta à quimioterapia combinada semelhantes às dos doentes com cancro colorrectal progressivo, sendo os regimes que contêm fluorouracilo os mais utilizados. O Comité recomenda que a quimioterapia sistémica para o adenocarcinoma do intestino delgado e do apêndice seja administrada com referência ao regime do cancro do cólon. VIII. Apresentação clínica e tratamento da doença não-metastática 1. Tratamento dos pólipos malignos Os pólipos malignos são definidos como cancro que invade a submucosa; os pólipos que não invadem a submucosa não apresentam metástases linfonodais regionais se forem carcinoma in situ. A necessidade de uma nova excisão cirúrgica após a remoção endoscópica de pólipos adenomatosos ou adenomas requer a avaliação da patologia e a consulta do doente. Independentemente de se encontrar um carcinoma invasivo num pólipo com ou sem ponta (adenoma), se a ressecção for completa e as características histológicas forem boas, não é necessária nova cirurgia. As boas características histológicas incluem grau 1 ou 2, ausência de invasão vascular linfática e margens de corte negativas. A ressecção do cólon também é viável para pólipos únicos sem coágulos, completamente removidos, com boas características histológicas e margens de corte negativas, uma vez que os pólipos sem coágulos têm uma incidência significativamente mais elevada de resultados negativos, incluindo recorrência, mortalidade e metástases hematogénicas. Se a amostra estiver fragmentada, as margens não puderem ser avaliadas, ou se a amostra tiver características histológicas fracas, a colectomia, a dissecção de gânglios linfáticos na sua totalidade ou a ressecção laparoscópica são também uma opção. As características histológicas fracas incluem grau 3 ou 4, invasão vascular linfática e margens positivas. As margens positivas podem ser definidas como a presença de tumor dentro de 1-2 mm da margem transversal ou a presença de células tumorais dentro da secção transversal da ablação térmica. Todos os doentes com pólipos excisados devem ser submetidos a uma colonoscopia completa para excluir outros pólipos e a um acompanhamento endoscópico. A quimioterapia não é recomendada para os doentes no estádio I. A PET/CT não é um exame de base de rotina, mas pode ser considerada se a TC ou a RM mostrarem anomalias suspeitas que não podem ser determinadas. Considerar esta hipótese, especialmente se os resultados puderem alterar a estratégia de tratamento. A PET/CT não é recomendada para lesões com menos de 1 cm. No caso de cancro do cólon ressecável com obstrução intestinal completa, deve proceder-se à ressecção do cólon e à remoção completa dos gânglios linfáticos regionais, seguida de ressecção do cólon após desvio ou colocação de stent, se necessário. A colocação de stent é normalmente utilizada para lesões distais, e o stent pode remover a pressão do cólon proximal para facilitar a anastomose para colectomia electiva. Se o cancro do cólon for localmente irressecável ou se o doente não tolerar a cirurgia, recomenda-se a quimioterapia para tentar convertê-lo num estado ressecável. (1) Tratamento cirúrgico No caso do cancro do cólon não-metastático ressecável, o tratamento cirúrgico preferido é a colectomia e a remoção total dos gânglios linfáticos regionais. O procedimento para a ressecção do cólon depende da localização do tumor, da ressecção do intestino e dos gânglios linfáticos regionais contidos no arco arterial. Outros gânglios linfáticos, como os que alimentam o tumor na origem das veias e os gânglios linfáticos suspeitos fora da área de ressecção, também devem ser removidos e biopsiados, se possível. A operação deve ser efectuada, tanto quanto possível, para fins curativos, com ressecção R2 para gânglios linfáticos positivos não ressecados. (2) Colectomia laparoscópica O comité recomenda que a colectomia laparoscópica só seja possível com um cirurgião experiente e que a exploração abdominal total faça parte do procedimento. Não é recomendada em caso de obstrução, perfuração ou invasão clara das estruturas circundantes pelo tumor. A cirurgia laparoscópica não é recomendada para doentes com elevado risco de aderências abdominais e deve ser convertida para cirurgia aberta se forem detectadas aderências no intra-operatório. Quimioterapia adjuvante para o cancro do cólon ressecável (1) A quimioterapia adjuvante é muito benéfica e a escolha da quimioterapia baseia-se no estádio da doença: ① Os doentes no estádio I não necessitam de qualquer terapia adjuvante ② Os doentes no estádio II de baixo risco podem ser incluídos em ensaios clínicos, quer para observação, quer considerando a terapia com capecitabina ou 5-FU/LV. O FOLFOX não é recomendado para o tratamento de doentes no estádio II sem factores de alto risco. A quimioterapia adjuvante, incluindo 5-FU/LV, capecitabina, FOLFOX, CapeOX ou FLOX, deve ser considerada para doentes em estádio II com factores de risco elevado, incluindo T4, diferenciação fraca (exceto MSI-H), invasão linfovascular, invasão perineural, obstrução intestinal, perfuração ou perfuração na proximidade imediata do tumor, margens incertas ou positivas ou menos de 12 gânglios linfáticos. A observação também pode ser considerada. A quimioterapia adjuvante aos 6 meses de pós-operatório é recomendada para doentes no estádio III com regimes que incluem FOLFOX (preferencial), CapeOX (preferencial), FLOX, 5-FU/LV e capecitabina para doentes que não são adequados para a terapêutica com oxaliplatina. O Comité não recomenda o bevacizumab, o cetuximab, o panitumumab e o irinotecan para o tratamento adjuvante da doença não metastática. (5) Os doentes no estádio II com MSI-H têm um bom prognóstico e não beneficiarão da terapêutica adjuvante com 5-FU. O comité recomenda a realização de MMR nos doentes no estádio II e que os tipos patológicos pouco diferenciados não sejam considerados factores de alto risco se forem acompanhados de MSI-H. (2) Análise multigénica Estão disponíveis várias análises multigénicas que são promissoras para fornecer informações prognósticas e preditivas para ajudar a decidir se deve ser efectuada quimioterapia adjuvante em doentes com doença em estádio II ou III. O Oncotype DX examina sete genes de risco de recorrência e cinco genes de referência para classificar os doentes como tendo um risco de recorrência baixo, intermédio ou elevado. O ensaio mostrou significância para a recorrência, OS e DFS em doentes em estádio II ou III, mas não previu se a quimioterapia adjuvante seria benéfica. O ColoPrint testa 18 genes para classificar o prognóstico como de baixo e alto risco, sendo o risco de recorrência confirmado pelo ColoPrint independentemente de outros factores de risco, como o estádio T, a perfuração, o número de gânglios linfáticos, o grau do tumor, etc. O CoIDx é utilizado para detetar o alto risco de recorrência no cancro do cólon em estádio II, sendo o risco de recorrência confirmado pelo CoIDx independentemente de outros factores de risco. Embora os testes acima referidos permitam uma maior avaliação do risco de recorrência, o comité questionou o seu valor e, como não existem provas que permitam prever o potencial benefício da quimioterapia, a decisão de administrar quimioterapia adjuvante não é atualmente recomendada para os testes poligénicos. (3) Quimioterapia adjuvante em doentes idosos Uma vez que a utilização de quimioterapia adjuvante diminui à medida que os doentes envelhecem, é difícil responder a questões sobre a segurança e a eficácia da quimioterapia em doentes idosos. Estudos populacionais demonstraram que os doentes mais velhos podem beneficiar da terapêutica adjuvante e alguns estudos demonstraram benefícios e toxicidade semelhantes da terapêutica adjuvante com 5-FU/LV em pessoas mais velhas e mais jovens. O Comité advertiu os doentes em fase II e III com mais de 70 anos de idade de que não foi demonstrado o benefício terapêutico da adição de oxaliplatina à 5-FU/LV. (4) Momento da terapêutica adjuvante Alguns estudos demonstraram uma redução de 14% na OS por cada quatro semanas de atraso na quimioterapia, pelo que a quimioterapia adjuvante deve ser iniciada tão cedo quanto o doente possa pagar. (5) Radioterapia adjuvante A radioterapia administrada em conjunto com a quimioterapia contendo 5-FU só deve ser utilizada em doentes altamente seleccionados, tais como tumores T4 que penetram em estruturas fixas ou recidiva. A área de radioterapia inclui o leito tumoral. A radioterapia intra-operatória é adequada para doentes que necessitam de radioterapia incremental ou, se a radioterapia intra-operatória não for possível, pode ser utilizada irradiação externa em incrementos de 10-20 Gy ou braquiterapia. A radioterapia pré-operatória combinada com 5-FU contribui para a ressecabilidade e deve ser utilizada a radioterapia confocal. A radioterapia com modulação da intensidade reduz a toxicidade para os tecidos normais e deve ser utilizada em circunstâncias especiais, como a reirradiação em doentes recorrentes. IX. Princípios de tratamento da doença metastática As metástases ocorrem em 50-60% dos doentes e as metástases hepáticas irressecáveis em 80-90% dos doentes. A doença metastática segue-se frequentemente à terapêutica regional, sendo o fígado o local mais frequentemente afetado, e 20-34% dos doentes apresentam metástases hepáticas simultâneas. Os doentes com metástases hepáticas que não são submetidos a cirurgia têm uma baixa taxa de sobrevivência a 5 anos. Alguns factores clinicopatológicos, como metástases extra-hepáticas, mais de 3 tumores e uma SLD inferior a 12 meses, têm um mau prognóstico. 1) Cirurgia para metástases colorrectais Os estudos demonstraram que a ressecção cirúrgica de metástases colorrectais em doentes seleccionados é potencialmente curativa, com uma sobrevivência livre de doença a 5 anos de até 20%. O cancro colorrectal também pode desenvolver metástases pulmonares e a maioria das estratégias de tratamento recomendadas para as metástases hepáticas também se aplica às metástases pulmonares, sendo a ressecção hepatopulmonar combinada apenas adequada para doentes altamente selectivos. Existem também dados que sugerem a ressecção re-cirúrgica de lesões metastáticas para recidiva hepática recorrente, mas a sobrevivência aos 5 anos diminui com cada cirurgia e a presença de doença extra-hepática na altura da cirurgia é um fator independente de mau prognóstico. A ressecção simultânea ou a ressecção faseada é possível tanto para as lesões primárias como para as metastáticas que são ressecáveis. Nas metástases não ressecáveis e na ausência de obstrução aguda do tumor primário, a ressecção paliativa do local primário é uma indicação rara e a quimioterapia é o tratamento de eleição. 2) Tratamento do fígado Embora o tratamento padrão para a doença metastática ressecável seja a ressecção cirúrgica, o tratamento local não cirúrgico do fígado também pode ser indicado para um determinado doente. (1) Infusão da artéria hepática (HAI) A metastasectomia hepática cirúrgica pode ser tratada com a colocação de uma porta ou bomba da artéria hepática para o tratamento subsequente das metástases hepáticas com quimioterapia da artéria hepática. O comité considera que a terapia HAI é adequada para doentes electivos e só deve ser utilizada quando existe uma vasta experiência no tratamento cirúrgico e oncológico. (2) Embolização arterial A quimioembolização transarterial (TACE) inclui a canulação da artéria hepática para causar obstrução e facilitar a administração local de quimioterapia. Os dados disponíveis são insuficientes para recomendar a TACE para metástases hepáticas de cancro colorrectal, exceto em ensaios clínicos. (3) Radioterapia A radioterapia inclui a colocação intra-arterial de partículas radioactivas para embolização ou a irradiação externa confocal. A primeira só deve ser utilizada em doentes altamente seleccionados, enquanto a segunda só é adequada para doentes com metástases hepáticas e pulmonares limitadas ou doentes com sintomas ou ensaios clínicos significativos, e não deve irradiar o local da cirurgia. (4) Ablação do tumor A ablação pode ser considerada para doentes fisicamente incapazes de tolerar a ressecção. O Comité não recomenda a ablação como substituto da cirurgia em doentes ressecáveis. A cirurgia ou a ablação ou uma combinação de ablação não é recomendada para doentes cujas lesões não podem ser completamente removidas. Cerca de 17% dos doentes têm metástases colorrectais e 2% têm apenas metástases peritoneais, e a PFS e a OS são geralmente mais curtas nestes doentes do que naqueles sem metástases. O objetivo do tratamento é sobretudo paliativo. O comité alertou para o facto de o tratamento com bevacizumab em doentes com stents colorrectais aumentar o risco de perfuração. A cirurgia citorredutora e a quimioterapia intraperitoneal aquecida perioperatória (HIPEC) para metástases abdominais foram descritas com elevadas complicações relacionadas com o tratamento, taxas de mortalidade de 8% e, aparentemente, sem melhoria da sobrevivência a longo prazo, e o comité considera atualmente que a utilização da cirurgia citorredutora em combinação com a HIPEC para metástases abdominais difusas só é adequada para ensaios clínicos. No entanto, o comité também reconheceu que são necessários mais ensaios para confirmar este tratamento. Os doentes diagnosticados com cancro colorrectal potencialmente ressecável devem ser submetidos a uma avaliação multidisciplinar, incluindo uma consulta cirúrgica para avaliar o estado de ressecabilidade. Os critérios para determinar a ressecabilidade de um doente com doença metastática são a ressecção completa de toda a doença com margens negativas e uma função hepática adequada. Nos doentes com função hepática residual inadequada, pode recorrer-se à embolização portal pré-operatória do fígado afetado para aumentar a preservação do fígado. É importante notar que o tamanho do tumor, por si só, não é uma contraindicação para a ressecção do tumor e que o objetivo da ressecção de metástases hepáticas é a cura da doença, não havendo qualquer benefício da cirurgia de debulking. 5. Conversão para ressecável A maioria dos doentes com um diagnóstico de metástases tem doença irressecável; no entanto, metástases limitadas para o fígado que envolvam estruturas-chave podem ser ressecáveis cirurgicamente após a regressão do tumor, e esses doentes devem ser altamente considerados para quimioterapia para reduzir as metástases e convertê-las em ressecáveis; os doentes com metástases múltiplas para o fígado ou pulmões, em que a quimioterapia por si só não consegue obter uma ressecção R0, devem ser considerados lesões irressecáveis que não podem ser convertidas. Qualquer regime de quimioterapia utilizado para tratar a doença metastática pode ser utilizado para a terapia de conversão, sendo o objetivo não remover as micrometástases, mas tentar obter a regressão do tumor. É importante salientar que os regimes que contêm irinotecano e oxaliplatina podem causar esteato-hepatite hepática e lesão hepática sinusoidal. Para reduzir a hepatotoxicidade, recomenda-se que esta seja efectuada logo que a cirurgia esteja disponível. No caso da quimioterapia para doença inicial irressecável, o Comité recomenda uma reavaliação da doença de dois em dois meses. O Comité recomenda que a quimioterapia sistémica seja administrada a doentes metastáticos após a ressecção para remover a doença residual e que a duração do tratamento perioperatório seja de aproximadamente 6 meses. A escolha do regime de quimioterapia pré-operatório e pós-operatório depende do historial e da resposta à quimioterapia, da segurança e da coerência entre as recomendações de quimioterapia adjuvante e neoadjuvante. Se o tumor continuar a crescer com a quimioterapia neoadjuvante, é mudado para outro regime ou observado. A sequência adequada de quimioterapia não é clara. Os doentes ressecáveis devem ser submetidos a uma ressecção hepática seguida de quimioterapia adjuvante pós-operatória ou de quimioterapia perioperatória. As possíveis vantagens da quimioterapia pré-operatória são: tratamento mais precoce da doença micrometastática, determinação da resposta à quimioterapia e evitar o tratamento local em doentes com progressão precoce da doença. A desvantagem é que, se ocorrer progressão ou remissão completa durante o tratamento, pode perder-se a oportunidade de efetuar a cirurgia. É por esta razão que os doentes em quimioterapia pré-operatória devem ser avaliados frequentemente, com uma comunicação estreita entre especialistas multidisciplinares e doentes, para otimizar as estratégias de tratamento pré-operatório e o momento da intervenção cirúrgica. Outros riscos da quimioterapia pré-operatória são a hepatotoxicidade, pelo que a quimioterapia neoadjuvante deve, idealmente, ser limitada a 2-3 meses. Quimioterapia para doença progressiva ou metastática Os medicamentos utilizados para tratar o cancro colorrectal multiplamente metastático podem ser utilizados em combinação ou isoladamente e incluem 5-FU/LV, capecitabina, irinotecano, oxaliplatina, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, abciximab e regifinib. A escolha do tratamento baseia-se no objetivo do tratamento, no tipo e na duração do tratamento anterior e na toxicidade do medicamento de tratamento. Se o doente for fisicamente capaz de tolerar uma quimioterapia mais forte, recomenda-se, por exemplo, um dos cinco regimes seguintes: FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU/LV ou FOLFOXIRI. (1) Sequência e calendário do tratamento Antes da era da terapêutica dirigida, os estudos demonstraram que havia pouca diferença nos resultados clínicos entre a administração de uma quimioterapia mais forte ou mais fraca. Para a doença metastática, todos estes regimes são iguais e não é recomendada qualquer prioridade, nem para o tratamento inicial com produtos biológicos. (2) Regimes não recomendados O regime IFL não é recomendado devido à sua toxicidade e eficácia reduzida; o regime CapeIRI ou o regime CapeIRI/Bevacizumab não é recomendado para o tratamento de primeira linha do cancro colorrectal metastático; e a combinação de agentes biológicos não é recomendada porque não melhora os resultados, mas aumenta a toxicidade. (3) Toxicidade da capecitabina O Comité observou que: os doentes com depuração reduzida da creatinina podem desenvolver acumulação de fármaco, pelo que devem ser feitos ajustamentos da dose; a incidência da síndrome mão-pé é superior à do 5-FU/LV; os doentes norte-americanos podem ter uma maior probabilidade de efeitos secundários e devem ser monitorizados de perto e a dose deve ser ajustada de acordo com os efeitos secundários. Um estudo recente demonstrou que a síndroma mão-pé está associada a uma melhor OS. (4) A toxicidade do irinotecano inclui principalmente diarreia precoce e tardia, desidratação e neutropenia grave. O irinotecano é causado pela inativação de uma enzima denominada UGT1A1, que está envolvida na conversão da bilirrubina e pode levar a uma bilirrubina indireta elevada na deficiência. Por conseguinte, deve ter-se cuidado ao utilizar o irinotecano na presença de deficiência de UGT1A1 ou quando a bilirrubina indireta está elevada. Algumas deficiências de UGT1A1 conduzem à diminuição da inativação metabólica do irinotecano, à acumulação do fármaco e ao aumento da toxicidade. A dose máxima tolerada de irinotecano é, por conseguinte, determinada pelo fenótipo UGT1A1 do doente e é de 850 mg, 700 mg e 400 mg para os fenótipos *1/*1, *1/28 e *28/*28, respetivamente. O teste UGT1A1 não é recomendado para doentes que tenham desenvolvido toxicidade, uma vez que o doente necessitará de uma redução da dose independentemente do resultado. (5) Tratamento com 5-FU/LV ou capecitabina Para os doentes que não toleram uma quimioterapia forte, as directrizes recomendam o tratamento com 5-FU/LV ou capecitabina, com ou sem bevacizumab. Se este tratamento menos intensivo não melhorar o estado funcional do doente, é aconselhável mudar para uma terapia de suporte; se este melhorar, deve ser utilizado o regime de tratamento mais intensivo, tal como recomendado acima. (6) FOLFOXIRI Esta quimioterapia forte só deve ser utilizada em doentes altamente seleccionados com probabilidade de conversão para doença ressecável. (7) Bevacizumab Um anticorpo monoclonal humanizado para bloquear a angiogénese tumoral. Os estudos demonstraram o benefício do tratamento de primeira linha do cancro colorrectal metastático com bevacizumab e não existem dados que esclareçam se o bevacizumab deve ser utilizado no tratamento perioperatório da doença metastática ressecável. O Comité não recomenda o bevacizumab para o tratamento adjuvante da doença em estádio IV pós-ressecção, a menos que se observe uma resposta à terapêutica com bevacizumab com a terapêutica neoadjuvante. A FDA concordou em acrescentar uma advertência ao folheto informativo do bevacizumab de que existe um risco de fasceíte necrosante, por vezes fatal, geralmente secundária a complicações de cicatrização de feridas, perfuração gastrointestinal ou formação de fístula após a administração de bevacizumab. A utilização de bevacizumab pode interferir com a cicatrização de feridas. O comité recomenda um período mínimo de 6 semanas entre a cirurgia electiva e o último tratamento com bevacizumab. Estudos clínicos anteriores demonstraram que a interrupção da terapêutica anti-VEGF pode acelerar a recorrência, tornar os tumores recorrentes mais agressivos e aumentar a mortalidade, mas resultados recentes não demonstraram qualquer efeito de ricochete. (8) Cetuximab e panitumumab Ambos são anticorpos monoclonais que actuam no EGFR para inibir a sua sinalização a jusante. Podem ser tratados com reacções de infusão graves, incluindo alergia; podem também produzir toxicidade cutânea, que está associada à resposta ao tratamento e à sobrevivência; além disso, ambos podem causar trombose venosa e outros efeitos secundários graves. (9) KRAS, NRAS, BRAF O Comité recomenda vivamente que os doentes com cancro colorrectal metastático sejam submetidos a testes para deteção de RAS e BRAF nos seus tumores primários ou metastáticos. A recomendação de testes RAS não significa que se deva dar prioridade a um determinado regime no tratamento de primeira linha. O estabelecimento precoce do estado do RAS é útil para assegurar a continuidade do tratamento e para considerar outros tratamentos se estiverem presentes mutações. Os agentes anti-EGFR não têm qualquer papel nos doentes nos estadios I, II ou III e o teste não é recomendado. As mutações KRAS são um evento precoce no cancro colorrectal e existe uma forte correlação entre o estado da mutação nos locais primários e metastáticos. Não são necessárias amostras de novas biópsias apenas para clarificar o estado do RAS, a menos que não estejam presentes amostras primárias nem metastáticas. O Comité recomenda que os testes KRAS, NRAS e BRAF sejam realizados apenas em laboratórios autorizados CLIA-88 e que não sejam recomendados testes específicos. Os doentes com mutações RAS não devem receber tratamento com cetuximab e panitumumab. O Comité recomendou o teste BRAF para o diagnóstico da doença em estádio IV. O comité concluiu que não existem provas de que a terapêutica anti-EGFR possa ser utilizada com base no estado da mutação BRAF. Alguns estudos mostraram uma associação entre as mutações BRAF e as características clinicopatológicas de alto risco, bem como os tumores proximais, os tumores T4 e a diferenciação pobre. (10) Cetuximab + FOLFOX Com base nos resultados do CALGB/SWOG80405, o Comité recomenda que o cetuximab + FOLFOX possa ser utilizado para o tratamento inicial de doença progressiva ou metastática. O Comité advertiu que a utilização de cetuximab para tratamento perioperatório pode ser prejudicial e que se deve ter cuidado ao tratar doentes com metástases ressecáveis e doentes ressecáveis potencialmente transformáveis com cetuximab + FOLFOX. O Comité considerou a adição de cetuximab, panitumumab ou bevacizumab à quimioterapia como opções equivalentes no cancro metastático, terapia de primeira linha e tipo selvagem RAS. (11) Terapia pós-progressão O tratamento da doença metastática após a progressão depende da terapia anterior. O comité não recomendou a mitomicina, o interferão, o paclitaxel, o metotrexato, o pemetrexedo, o sunitinib, o sorafenib, o erlotinib ou a gemcitabina, quer como agente único quer em combinação. E há estudos que mostram que não há resposta objetiva com a capecitabina isolada em doentes que progridem após o tratamento com 5-FU. As opções de tratamento recomendadas após a progressão em regimes de primeira linha contendo 5-FU/LV ou capecitabina baseiam-se principalmente no regime de tratamento inicial: ① Para os doentes que recebem tratamento inicial com FOLFOX ou CapeOX, FOLFIRI ou irinotecano isoladamente ou em combinação com cetuximab ou panitumumab (tipo selvagem RAS), bevacizumab ou abciximab também são recomendados. (ii) Recomenda-se igualmente a doentes que recebam o regime FOLFIRI como terapêutica inicial, FOLFOX ou CapeOX ou em combinação com bevacizumab; cetuximab ou panitumumab em combinação com irinotecano; cetuximab ou panitumumab em agente único. (iii) Para os doentes que recebem monoterapia com 5-FU/LV ou capecitabina, as opções de tratamento de segunda linha incluem FOLFOX, CapeOX, FOLFIRI, irinotecano de agente único ou irinotecano em combinação com oxaliplatina. Todos estes regimes podem ser combinados com bevacizumab ou abciximab. ④ Os doentes que recebem FOLFOXIRI como terapêutica inicial, cetuximab ou panitumumab isoladamente ou em combinação com irinotecano são as opções recomendadas para os doentes com RAS de tipo selvagem. (12) Bevacizumab em condições que não sejam de primeira linha O bevacizumab foi adicionado à terapêutica de segunda linha na edição de 2013 das directrizes, com base nas conclusões do comité, e pode ser combinado com qualquer regime (excluindo outros produtos biológicos); faltam provas da combinação com irinotecano, mas é aceitável para os doentes que progridam com regimes contendo 5-FU/LV ou capecitabina. O bevacizumab pode ser adicionado após a progressão se não for utilizado na terapêutica inicial. (13) Aplicação de cetuximab e panitumumab em condições que não sejam de primeira linha O Comité não recomenda a mudança para outro medicamento após o insucesso da terapêutica com cetuximab ou panitumumab. (14) Abciximab Os efeitos secundários mais frequentes deste medicamento são fraqueza, diarreia, hipertensão, trombose venosa e infeção. O comité considerou que o abciximab, em combinação com FOLFIRI ou irinotecano, era adequado para o tratamento de segunda linha e que o doente não estava a receber um regime contendo irinotecano para o tratamento de primeira linha. (15) Regefenib O Comité recomendou o regefenib para a terceira linha e posteriormente no cancro colorrectal metastático resistente à quimioterapia. Para os doentes com RAS mutante, o regefenib é utilizado na terapêutica de terceira linha e os doentes com RAS de tipo selvagem recebem regefenib como terapêutica de terceira ou quarta linha. Os efeitos secundários mais frequentes de grau 3 ou superior são reacções cutâneas nas mãos e nos pés, fadiga, hipertensão, diarreia, erupção cutânea e, em menor grau, hepatotoxicidade letal. 8) Tratamento da doença metastática concomitante Devem ser efectuadas investigações adequadas, incluindo o RAS, em casos de suspeita de adenocarcinoma metastático do cólon, e deve ser considerado o teste BRAF em casos de tipo selvagem. A PET/CT de rotina não é recomendada e é opcional em determinados doentes potencialmente curáveis cirurgicamente para determinar se existem outras metástases; também não é utilizada para avaliar a resposta à quimioterapia, uma vez que podem ocorrer resultados negativos temporários após a quimioterapia e falsos positivos devido a infeção ou inflamação cirúrgica. Incluídos nos critérios de potencial cura cirúrgica estão os doentes que foram convertidos para cura cirúrgica com quimioterapia pré-operatória. A ressecção curativa não é possível na maioria dos doentes com metástases extra-hepáticas e a ressecção translacional é mais adequada para doentes com metástases limitadas ao fígado. (1) Metástases hepatopulmonares ressecáveis As metástases hepáticas do cancro colorrectal podem ser ressecadas simultaneamente com o local primário ou de forma fraccionada, sendo o local primário normalmente ressecado primeiro de forma fraccionada, mas é agora mais aceitável ressecar primeiro as metástases hepáticas e depois o local primário, seguido de quimioterapia adjuvante. Existem também provas de que a quimioterapia entre a ressecção hepática e a ressecção primária pode ser eficaz em alguns doentes. Se o doente tiver metástases hepáticas e pulmonares e estas forem ressecáveis, o comité recomenda as seguintes opções: ① Colectomia simultânea ou fraccionada e ressecção hepática e pulmonar seguida de quimioterapia adjuvante, preferencialmente FOLFOX ou CapeOX; ② Quimioterapia neoadjuvante durante 2-3 meses (quimioterapia FOLFIRI, FOLFOX, CapeOX ou em combinação com bevacizumab, FOLFIRI, FOLFOX em combinação com panitumumab (FOLFIRI, FOLFOX em combinação com panitumumab, FOLFIRI, FOLFOX em combinação com cetuximab), seguida de ressecção simultânea ou fraccionada do cólon e das metástases hepáticas e pulmonares; (3) quimioterapia adjuvante (mesmo regime que o anterior) e ressecção de lesões metastáticas após ressecção do cólon. A quimioterapia neoadjuvante e adjuvante não deve exceder um total de 6 meses. Para os casos com metástases hepáticas apenas, a terapia HAI também está disponível em centros experientes. (Os doentes devem ser avaliados de 2 em 2 meses e, se for adicionado bevacizumab, o último tratamento deve ser administrado pelo menos 6 semanas antes da cirurgia e 6-8 semanas após a cirurgia antes de reiniciar o tratamento com bevacizumab. A ressecção simultânea ou fraccionada é possível para aqueles que se transformaram em doença ressecável. O tratamento com HAI também é possível em centros experientes. A terapêutica ablativa isolada ou em combinação com a cirurgia está disponível para os doentes em que toda a doença metastática pode ser tratada. Os doentes que não respondem ao tratamento devem continuar a receber quimioterapia, que se baseia no regime de tratamento da doença metastática; não é recomendada a cirurgia de debulking não curativa ou a ablação; a quimioterapia é recomendada para os doentes com metástases apenas no fígado ou no pulmão que não podem ser removidas cirurgicamente; o comité considerou que os riscos da ressecção de tumores primários assintomáticos em casos irressecáveis ultrapassam largamente os benefícios. A ressecção paliativa só é adequada em caso de obstrução iminente ou hemorragia aguda. A remoção do tumor primário não reduz o risco de perfuração com bevacizumab, uma vez que a perfuração do cólon e do foco primário é rara. (3) Metástases abdominais concomitantes A ressecção cirúrgica paliativa, incluindo colectomia, colectomia de desvio, bypass ou colocação de stent, seguida de quimioterapia, deve ser efectuada em doentes com metástases abdominais susceptíveis de provocar obstrução a curto prazo.