A “guerra contra a epidemia” é uma batalha entre os seres humanos e os vírus, bem como uma corrida entre a investigação científica e o tempo. Desde o surto da pneumonia causada pelo novo coronavírus (COVID-19), a maioria dos investigadores científicos tem feito tudo para resolver o problema e a maioria dos profissionais de saúde tem utilizado medicação científica para salvar mais vidas. Até 4 de março, mais de 49 000 pessoas tinham sido curadas na China. Ao mesmo tempo, o público aguarda com grande expetativa a introdução rápida de medicamentos eficazes. Nesta edição, convidamos Ding Sheng, Diretor da Global Health Drug Discovery and Development (GHDDI) e Reitor da Faculdade de Farmácia da Universidade de Tsinghua, a explicar os conceitos, métodos e regras da descoberta e desenvolvimento de novos medicamentos. Existe um conjunto de lógicas rigorosas e de mecanismos científicos subjacentes ao desenvolvimento de novos medicamentos. O Global Health Drug Discovery Institute (GHDDI), estabelecido em Pequim em 2016, é uma organização independente e sem fins lucrativos de descoberta e desenvolvimento de novos medicamentos, patrocinada conjuntamente pela Fundação Bill & Melinda Gates, pela Universidade de Tsinghua e pelo Governo Municipal de Pequim. Ao reunir os melhores recursos do mundo e ao tirar partido dos pontos fortes únicos da China para construir a plataforma de inovação líder mundial para a investigação, desenvolvimento e tradução de novos medicamentos, está empenhada em resolver os principais desafios em matéria de doenças enfrentados pelos países em desenvolvimento, incluindo a China, e este ano também deu um importante contributo para a investigação e desenvolvimento de medicamentos antivirais na China. Atualmente, o público aguarda com grande expetativa a libertação precoce de medicamentos eficazes. Então, como desenvolver cientificamente novos medicamentos antivirais? Estratégia de I&D de medicamentos para novos coronavírus Não há atalhos na I&D de novos medicamentos. Normalmente, são necessários pelo menos 10 anos de ciclo de I&D e um investimento de mil milhões de dólares para desenvolver um novo medicamento até à sua aprovação final para comercialização. Ao mesmo tempo, a descoberta de novos medicamentos é um caminho longo e espinhoso, com riscos elevados e altas taxas de insucesso. A descoberta e o desenvolvimento de medicamentos (incluindo os ensaios clínicos) para os novos coronavírus é também um sistema de investigação científica completo e rigoroso, apoiado nas suas próprias leis científicas específicas e numa lógica rigorosa. O novo surto de pneumonia por coronavírus é tão agressivo que exige uma resposta clínica rápida e soluções terapêuticas eficazes. Simultaneamente, a luta contra o vírus é de longa duração, pelo que os investigadores devem considerar abordagens de curto prazo e de médio a longo prazo no desenvolvimento de medicamentos contra o novo coronavírus. Foco na investigação a curto prazo: Perante um surto, o tempo é essencial. A adoção da estratégia de investigação e desenvolvimento de “novas utilizações de medicamentos antigos”, ou seja, a continuação da validação de medicamentos com uma certa garantia de segurança que já tenham concluído pelo menos a fase I da clínica, pode poupar o tempo da investigação pré-clínica e parte da investigação clínica, reduzir consideravelmente o custo da investigação e desenvolvimento de medicamentos e é o meio mais eficaz de investigação e desenvolvimento de medicamentos para as doenças de início súbito e para atenuar rapidamente o atual surto. Prioridades de investigação a médio e longo prazo: O desenvolvimento de terapias inovadoras que visem diferentes populações e tenham boa atividade e seletividade contra o vírus, bem como as correspondentes medidas de tratamento de proteção, são fundamentais para a prevenção e o tratamento futuros. Ao mesmo tempo, é necessário minimizar o aparecimento e o impacto da resistência aos medicamentos, a fim de preservar a eficácia dos mesmos. Quais são as potenciais terapias contra os novos coronavírus As potenciais terapias anticoronavírus podem ser divididas em duas categorias: as que visam diretamente os novos coronavírus e as que são orientadas para o ser humano. Uma vez que o vírus tem de entrar na célula hospedeira e replicar-se para poder funcionar, os medicamentos antivirais podem ser concebidos para atacar uma série de alvos durante as interacções vírus-célula-recetor, a replicação dos genes, a transcrição e a tradução, à medida que o vírus invade a célula hospedeira e completa o seu ciclo de vida. Para além da descoberta de medicamentos para vírus acima referida, podem também ser desenvolvidos medicamentos terapêuticos para o corpo humano, visando a resposta imunitária induzida pelos vírus. Na fase inicial da infeção viral, a imunidade do próprio organismo pode ser reforçada/activada adequadamente através da ativação de interferão ou de receptores imunitários inatos para combater o vírus. Para os doentes com doença avançada/sobre-imune, podem ser considerados fármacos ou mecanismos imunossupressores para regular o sistema autoimune do doente, uma vez que este está demasiado exposto a ataques. Além disso, as terapêuticas podem ser dirigidas a mecanismos/alvos em que o hospedeiro e o agente patogénico se excluem mutuamente. Atualmente, as principais modalidades terapêuticas para a doença incluem fármacos dirigidos a pequenas moléculas, fármacos de biomoléculas, terapia genética, terapia celular, fitoterapia e dispositivos médicos, cada um dos quais tem as seguintes aplicações potenciais no tratamento da neocoronaringite. Fármacos químicos dirigidos a pequenas moléculas: os fármacos dirigidos a pequenas moléculas são um dos tipos de fármacos que se espera que venham a ser utilizados no tratamento do neocoronavírus. Vários fármacos de pequenas moléculas entraram na fase de ensaios clínicos, sendo necessário verificar a sua eficácia e segurança contra o neocoronavírus. Classe I: Inibidores da protease O Lopinavir/Ritonavir em comprimidos (nome comercial: Claritin), um medicamento antivírico desenvolvido contra o VIH, pode inibir eficazmente o importante papel das proteases no processo de replicação viral e na função viral, interferindo assim com o processo de montagem do vírus para o tornar não infecioso e, em última análise, impedir que o vírus seja infetado. O ritonavir em dose baixa inibe o catabolismo hepático do lopinavir, o que aumenta a biodisponibilidade do lopinavir. Por conseguinte, a combinação de dois inibidores da protease pode ser eficaz para melhorar a eficácia da terapêutica antivírica. Existem semelhanças entre as actividades da protease do VIH e do neocoronavírus, mas existem diferenças nas estruturas-alvo. Por conseguinte, é necessário verificar se este medicamento é realmente eficaz contra os neocoronavírus através de ensaios clínicos rigorosos e deve ser utilizado com precaução. Categoria 2: Inibidores da polimerase do ARN dependente do ARN (RdRP) O remdesivir (GS-5734) é um análogo nucleósido desenvolvido pela Gilead como medicamento antivírico de largo espetro. O medicamento foi utilizado em ensaios clínicos contra a infeção pelo vírus Ébola, mas os resultados não foram satisfatórios. O ridecivir actua sobre o RdRP e atinge o seu efeito antivírico através da inibição da replicação do ARN viral. Estudos anteriores demonstraram a eficácia do raltegravir contra a SARS e a MERS. Com base na semelhança entre a estrutura do sítio catalítico do neocoronavírus e a da SARS e da MERS, pode colocar-se a hipótese de este medicamento poder também ser eficaz contra o alvo do neocoronavírus. O ensaio clínico de fase III do raltegravir foi iniciado e espera-se que esteja concluído até ao final de abril deste ano. Outro inibidor da RdRP, o Favipiravir (anteriormente conhecido como Favipiravir), é uma classe de medicamentos antivíricos de largo espetro comercializados com bons efeitos terapêuticos em doentes com gripe grave e resistência aos medicamentos, que também pode impedir eficazmente a replicação de vírus nas células hospedeiras, e está atualmente em estudo clínico contra o novo coronavírus. Estão atualmente em curso estudos clínicos para o novo coronavírus. Para além dos dois tipos de medicamentos acima referidos, existe também uma classe de medicamentos de pequenas moléculas que podem regular a interação entre o novo coronavírus e o hospedeiro, visando o hospedeiro e inibindo eficazmente o vírus de atacar as células humanas, o que pode também ter um certo potencial terapêutico. Estes incluem o medicamento antimalárico cloroquina, que tem sido utilizado na clínica há mais de 70 anos, a hidroxicloroquina, que é utilizada no tratamento de doenças auto-imunes, e o abidol, que foi desenvolvido para o vírus da gripe. Estes medicamentos têm como alvo a invasão viral das células humanas, a fusão celular entre a ação do alvo e um certo grau de segurança. Estes fármacos foram integrados na sexta edição do programa de diagnóstico e terapêutica com base na necessidade urgente de tratamento clínico atual. Fármacos de biomacromoléculas: estes fármacos são mais específicos, o fármaco no corpo da continuidade, conformidade, mas o seu custo de produção é elevado, e devido ao seu papel apenas na membrana celular e fora da membrana, não pode entrar na célula, pelo que existem limitações no ponto alvo. Não foram encontrados anticorpos específicos relevantes e testados clinicamente no estudo de novos coronavírus. Entretanto, ao extrair anticorpos neutralizantes do plasma de alguns dos que recuperaram da pneumonia por neocoronavírus com concentrações suficientes de anticorpos eficazes, os componentes potencialmente nocivos podem ser removidos e utilizados no tratamento de doentes graves, mas a disseminação em grande escala é improvável. A terapia genética, um tratamento para doenças desenvolvido nos últimos anos, envolve geralmente a transgénese de genes para compensar funções em falta ou para melhorar a função dos genes, tendo sido desenvolvida uma variedade de modalidades, como a edição genética de precisão. Esta abordagem é geralmente utilizada para infecções virais crónicas e de longa duração, como a edição genética de células humanas, de modo a que o agente patogénico perca a sua capacidade de infetar as células, ou a inibição da expressão genética viral através da interferência do ARN. A terapia celular é também um meio de tratamento de doenças desenvolvido nos últimos anos, um dos quais consiste em suplementar e substituir as células em falta, como a utilização de células estaminais; outro consiste em regular o sistema imunitário do organismo através de citocinas segregadas por células transplantadas, que não são suplementadas ou substituídas por células, e subsequentemente essas células transplantadas desaparecem; e há também células transplantadas que podem ser orientadas para atacar células nocivas específicas células nocivas específicas, como o reconhecimento específico e a remoção de células cancerígenas por células CAR-T. A terapia celular é investigada no tratamento da neocoronite, por exemplo, a imunomodulação com células estaminais mesenquimais. A reparação e a regeneração dos tecidos com células estaminais específicas poderão ser consideradas no futuro; os organóides derivados de células estaminais poderão ser utilizados para a modelização de doenças e o rastreio de medicamentos. Abordagens “terapêuticas” de proteção: A longo prazo, os investigadores têm de pensar não só na forma de curar os doentes com medicamentos após a infeção, mas também na forma de evitar que as pessoas sejam infectadas pelo vírus. As terapias de proteção são intervenções medicamentosas para pessoas saudáveis, mas requerem um elevado grau de segurança. As vacinas, por exemplo, são um tipo comum de terapia protetora. A proteção com medicamentos antivirais e a proteção imunomoduladora também estão incluídas. À medida que a tecnologia continua a avançar, as vacinas estão a ser desenvolvidas a um ritmo mais rápido, mas os riscos da investigação continuam a ser elevados. Mesmo depois de concluídas as experiências com animais, houve casos em que, em vez de proteger a população, a infeção foi exacerbada. Por conseguinte, continuam a ser necessárias avaliações rigorosas da segurança e da eficácia clínicas. Depois de estabelecida a segurança e a eficácia dos medicamentos antivirais, faz sentido realizar seletivamente ensaios clínicos de proteção com esses medicamentos. Além disso, existe também a possibilidade de enfrentar problemas como o financiamento insuficiente após o fim da epidemia e o custo das técnicas de produção em grande escala, e de esperar meses ou mesmo anos até que possam ser efetivamente colocados no mercado. Terapia com dispositivos médicos: Para além da terapia medicamentosa, a terapia de suporte respiratório baseada em dispositivos médicos, como a oxigenoterapia, a ventilação mecânica invasiva, a oxigenação pulmonar por membrana extracorporal (ECMO), o suporte circulatório e outras modalidades terapêuticas, também desempenhou um papel importante no tratamento de doentes graves e em estado crítico com esta nova pneumonia por coronavírus. Tratamento pela Medicina Tradicional Chinesa (MTC): A nova pneumonia por coronavírus pertence à categoria de doença “epidémica” na MTC, e a sua ideia de investigação é diferente da da medicina ocidental, que não visa um alvo definido, mas a cura da doença através de uma abordagem sistemática. Através de uma observação e tratamento aprofundados dos doentes, com base na síntese e análise dos diagnósticos e protocolos de tratamento da medicina chinesa de todo o país, na seleção e triagem das experiências de tratamento e das prescrições eficazes de todo o país, temos de avaliar a eficácia e a segurança destes medicamentos através de ensaios clínicos rigorosos. Como orientar a utilização clínica de medicamentos para salvar vidas Atualmente, não existe nenhum medicamento eficaz oficialmente reconhecido contra o novo coronavírus e a maior parte das potenciais opções de tratamento ainda se encontram na fase de ensaios clínicos, devendo os seus efeitos ser observados e verificados. Então, o que é que as pessoas podem fazer em termos de utilização clínica de medicamentos antes de surgir um medicamento específico? Para o desenvolvimento de medicamentos, os ensaios clínicos são um processo necessário. Sem uma verificação adequada das indicações, da segurança e da eficácia de um medicamento, o risco de uma utilização em grande escala é elevado. No entanto, os ensaios clínicos também enfrentam muitos desafios. O ensaio aleatório controlado (RCT), que se caracteriza pela “aleatorização, controlo e dupla ocultação”, é a “norma de ouro” na medicina moderna para verificar a eficácia dos medicamentos. No entanto, os ensaios clínicos aleatórios também enfrentam muitos desafios, como o tempo, o rigor do desenho clínico, a seleção irracional de controlos e de grupos aleatórios, a dimensão insuficiente da amostra, o controlo inadequado das variáveis, a incerteza dos indicadores de resultados clínicos e questões éticas, o que compromete a qualidade das provas da investigação clínica, desperdiça recursos e até afecta o tratamento dos doentes. Neste caso, a utilização de provas do mundo real, através de estudos de coorte retrospectivos e de estudos de caso-controlo, para observar o desempenho de mais doentes, a avaliação preliminar, a integração de dados, pode ser complementada com ensaios clínicos aleatórios, a avaliação preliminar da eficácia de um determinado medicamento e para ajudar os responsáveis pelo desenvolvimento de ensaios clínicos a melhorar e otimizar a conceção do ensaio, a fim de melhorar o ensaio clínico. Os resultados dos ensaios clínicos podem ser extrapolados para o mundo real. Ao mesmo tempo, os ensaios clínicos devem seguir rigorosamente as estratégias de investigação estabelecidas e ser realizados de forma normalizada, científica e ordenada. No entanto, no caso de uma epidemia premente, em que não existe um medicamento comprovadamente eficaz através de ensaios clínicos, podem ser utilizadas soluções como o “uso não autorizado” e o “uso compassivo”, que se referem à utilização de um medicamento não incluído na lista para uma determinada gama de fins terapêuticos em circunstâncias especiais. (A utilização de medicamentos não incluídos na lista para tratamento numa determinada gama de circunstâncias em circunstâncias especiais” e outras soluções, que são administradas em pequena escala para tratamento, e as aplicações em maior escala serão discutidas depois de estarem disponíveis mais dados clínicos sobre a eficácia e a segurança de uma determinada classe de medicamentos para o tratamento de neocoronavírus. A descoberta e o desenvolvimento de medicamentos é um sistema de investigação científica completo e rigoroso, apoiado nas suas próprias leis científicas específicas e numa lógica rigorosa. A curto prazo, o desenvolvimento de medicamentos para os novos coronavírus pode centrar-se na estratégia de “nova utilização de medicamentos antigos”, juntamente com ensaios clínicos altamente eficientes, racionais e concebidos de forma óptima, complementados por uma análise rigorosa de outros medicamentos, a fim de acelerar o tratamento dos doentes. Além disso, o custo para a economia nacional de um novo surto é muito superior ao custo do desenvolvimento de muitos medicamentos. Por conseguinte, a investigação e o desenvolvimento preparatórios precoces para estas doenças de saúde pública e para as principais doenças infecciosas são extremamente importantes e dependem de uma disposição estratégica a médio e longo prazo, de um planeamento integrado, de uma afetação racional dos recursos e de um investimento sustentável na investigação a nível nacional. Perante a epidemia de neocoronavírus, a GHDDI e a Escola de Ciências Farmacêuticas da Universidade de Tsinghua (SOPH) juntaram-se para abrir formalmente as plataformas tecnológicas relevantes, os recursos de descoberta e desenvolvimento de medicamentos, bem como outras capacidades de descoberta e desenvolvimento de novos medicamentos a institutos de investigação e investigadores de toda a comunidade, com o objetivo de acelerar a descoberta e o desenvolvimento de novos coronavírus em colaboração com todos os sectores da comunidade. O “Targeting 2019-nCoV” foi oficialmente lançado, abrangendo o acompanhamento em tempo real do progresso global da investigação sobre os novos coronavírus, a análise dos novos alvos do coronavírus, os dados de modelização em 3D, bem como a transferência de dados históricos sobre a descoberta de medicamentos e a análise das estratégias de descoberta de medicamentos para os coronavírus, etc., para que os investigadores da descoberta e desenvolvimento de medicamentos, os clínicos e o público possam acompanhar e analisar os novos coronavírus em tempo real. e o público possa acompanhar e consultar a informação relevante em tempo real. Espera-se que, com estes esforços, sejamos capazes de encontrar medicamentos terapêuticos eficazes o mais rapidamente possível e de ultrapassar as dificuldades em conjunto. Fonte: Guangming Daily