O mieloma múltiplo (MM) é uma doença maligna dos plasmócitos que ocorre nos linfócitos B. Ocorre predominantemente em pessoas de meia idade e idosos, mas nos últimos anos a incidência tem aumentado e a idade de início tem tendido a avançar. A etiologia e a patogénese não são claras. Pode estar associada a alta expressão de oncogenes como o C-MYC, N-RAS ou K-RAS ou H-RAS induzidos por radiação ionizante, estimulação antigénica crónica, EBV ou infecção por herpesvírus associada ao sarcoma de Karls.
Os primeiros sinais e sintomas do mieloma múltiplo são atípicos, e os pacientes podem ser vistos pela primeira vez em ortopedia, nefrologia, medicina respiratória ou hematologia para dores ósseas, proteinúria ou anemia. Há muitos diagnósticos e maus-tratos nos hospitais primários, quase 50-80%; diagnósticos errados. Deve ser dada atenção suficiente no diagnóstico e tratamento.
Resumo dos casos
Caso 1.
A paciente, uma mulher de 51 anos de idade, foi internada no hospital em Dezembro de 2010 com as queixas de “aumento da espuma urinária, dores nas costas durante mais de um ano, e tonturas durante mais de um mês”. Verificou-se que a paciente tinha aumentado a espuma na urina há mais de um ano, e o seu açúcar no sangue e urina estavam normais. Visitou departamentos ortopédicos de vários hospitais, mas as suas dores lombares não melhoraram significativamente. Ao mesmo tempo, a paciente tinha dores na cintura e em ambos os lados das costelas depois de ter descido, e foi vista num hospital local. Há um mês, ficou tonto de fraqueza e de má circulação e veio para o Departamento de Hematologia do Hospital Chaoyang de Pequim para tratamento posterior. Testes laboratoriais ambulatórios revelaram anemia, globulina elevada, creatinina elevada, proteinúria, análises sanguíneas de rotina: hemoglobina 59g/l, globulina 103g/l, creatinina 315umol/l, sangue oculto ++ da urina, proteína da urina +. História passada: nada de especial. Exame físico: dores de pressão no 3º-5º corpo vertebral da coluna lombar, o resto (-). A aspiração óssea foi realizada à admissão: 93,5% de plasmócitos, dos quais 60% eram plasmócitos ingénuos. Citometria de fluxo: 24,22%; as células (de todas as células nucleadas) eram células monoclonais malignas. A TC mostrou: destruição múltipla de vértebras lombares 2-5, costelas bilaterais, e ossos ilíacos bilaterais. A imunoglobulina IgG84g/L, IgA e IgM foram reduzidas, e a electroforese de imunofixação mostrou que o componente M era IgG-λ. O diagnóstico foi do tipo “mieloma múltiplo IgG-λ”.
Caso 2.
O doente, um homem de 76 anos de idade, foi internado no hospital em Junho de 2011 com a queixa principal de “falta de apetite, fraqueza e desperdício durante mais de 6 meses, agravado durante 20 dias”. O paciente tinha mau apetite sem causa óbvia há mais de 6 meses, comendo menos de um ou dois taels por refeição, e sentindo-se enjoado após comer, mas sem vómitos, acompanhado de fraqueza e emaciação, o que não foi levado a sério. Nos últimos 20 dias, os sintomas acima referidos agravaram-se e verificou-se que tinha diminuído a hemoglobina no hospital comunitário. Veio ao Departamento de Hematologia para novas consultas e tratamentos. Tinha perdido cerca de 3 kg na última metade do seu peso corporal e não tinha epistaxe ou fezes negras. Foi admitido na enfermaria como “anemia a ser investigada”. Não foi registada nenhuma história passada específica. Na admissão, exame físico: aspecto anémico, conjuntiva pálida, resto (-). Hemograma de rotina: hemoglobina 78g/L, volume médio de eritrócitos 68fl. A rotina da urina, rotina das fezes e sangue oculto foram (-). Esfregaço de medula óssea: 18,5% de plasmócitos; todos eram plasmócitos ingénuos; identificação de proteínas M: IgA 34g/L, electroforese de imunofixação mostrou que o componente M era IgA-λ. Raio-x do crânio: múltiplas sombras hipodensas no crânio. O diagnóstico foi do tipo “mieloma múltiplo IgA-λ”.
Questões a considerar: Porque é que os dois pacientes acima mencionados demoraram seis meses a um ano para serem diagnosticados após o início dos sintomas? Quais são as lições a serem aprendidas?
Mecanismos da doença óssea do mieloma múltiplo
A dor óssea e a destruição óssea osteolítica são as manifestações clínicas proeminentes do mieloma múltiplo. A dor óssea é mais comum na região lombar, seguida do esterno, costelas e ossos das extremidades inferiores.
Mecanismo: Quando as células do mieloma múltiplo (MMC) se infiltram na medula óssea, a adesão da MMC às células do estroma da medula aumenta a produção de IL-6, TNF a , MIP-1 a, OPN e DKK1, o que aumenta a activação, diferenciação e maturação do osteoclastos e diminui a formação óssea por osteoblastos, causando o desenvolvimento da doença óssea do mieloma múltiplo.
Como os pacientes com esta doença têm frequentemente osteoporose grave, as fracturas patológicas ocorrem frequentemente com um pouco de força ou inadvertidamente, o que pode causar sintomas neurológicos devido à compressão mecânica e, em casos graves, paraplegia. Se a paraplegia for prolongada, mesmo após tratamento eficaz, é difícil para o paciente retomar a marcha, o que afecta grandemente a qualidade de vida do paciente.
Podem também aparecer massas esqueléticas, com células tumorais infiltrando o osso, periósteo e tecidos adjacentes da medula óssea para fora, formando massas.
O exame radiográfico é importante para o diagnóstico desta doença. As lesões positivas encontram-se principalmente no crânio, pélvis, costelas e vértebras, mas também nos ossos das extremidades. As manifestações típicas são as seguintes: ① Lesões osteolíticas penetrantes, que são múltiplas áreas translúcidas redondas, são as manifestações especiais de raios X da doença. O crânio e a pélvis são as mais facilmente detectadas. (ii) Osteoporose difusa. ③Pathological fracturas, mais frequentemente nas vértebras torácicas inferiores e lombares superiores, mas também nas costelas e outros locais. PET-CT ou MRI é viável para casos suspeitos para esclarecer o local das lesões osteolíticas.
Mecanismo da nefropatia do mieloma múltiplo
A doença renal é uma lesão comum e importante nesta doença. A proteinúria é a manifestação clínica mais comum, seguida de hematúria. Em fases avançadas, a doença pode progredir para insuficiência renal crónica ou uremia, que é uma das principais causas de morte nesta doença. Aproximadamente 50% dos doentes com mieloma múltiplo são diagnosticados com proteinúria e outros danos renais, e 30% dos doentes com MM têm inosina sérica >2 mg/dL no momento do diagnóstico.
Estudos estrangeiros descobriram que os doentes com nefropatia de MM têm lesões glomerulares patologicamente leves e lesões tubulointersticiais graves, pelo que os doentes raramente desenvolvem hipertensão clinicamente.
A nefropatia do mieloma múltiplo é causada por uma variedade de factores. Os danos nos túbulos renais por proteinúria de cadeia ligeira e amiloidose causados pela deposição de cadeia ligeira em glomérulos são as principais causas, para além da infiltração celular do mieloma, a hipercalcemia e a hiperuricemia estão também envolvidas na patogénese.
A imunofenotipagem está intimamente relacionada com os danos renais, com a maior taxa de danos renais no tipo de cadeia ligeira.
Aproximadamente 50%; dos doentes com insuficiência renal moderada, a sua insuficiência renal pode ser revertida após tratamento com hidratação, quimioterapia, diuréticos e tratamento da hiperuricemia.
Mecanismo de formação de anemia no mieloma múltiplo
Mecanismo: As causas da anemia MM são múltiplas.
(1) Está principalmente relacionada com uma variedade de citocinas associadas ao mieloma múltiplo, como por exemplo: IL-1, TNFa , TGF-β e IFN
(2) Produção inadequada de eritropoietina (EPO) e uma diminuição do número de células eritróides em alguns doentes MM devido à insuficiência renal. Outros mecanismos incluem os efeitos secundários tóxicos da quimioterapia, utilização deficiente de ferro (deficiência funcional de ferro), deficiência de ácido fólico, diminuição da esperança de vida dos eritrócitos, e aumento do volume plasmático causado pela proteína M (anemia dilucional).
A combinação destes factores resulta numa Hb média de cerca de 100g/L em pacientes com MM, com cerca de 25%; de pacientes com menos de 85g/L.
Como evitar um diagnóstico errado do mieloma múltiplo
A taxa de diagnóstico incorrecto do mieloma múltiplo é elevada. Os doentes podem ser mal diagnosticados como doença óssea, nefrite e infecção respiratória devido a dores nas costas e nas pernas, alterações urinárias e febre, o que pode atrasar a doença.
Algumas manifestações clínicas que são facilmente diagnosticadas erroneamente.
I. Doença óssea do mieloma múltiplo
Os pacientes não podem prestar atenção a dores ósseas ou dores lombares e nas pernas, ou visitar o departamento ortopédico e ser mal diagnosticados como entorse, fractura, tuberculose óssea ou tumor ósseo e retardar a condição.
Portanto, para pacientes de meia idade e idosos com osteoporose grave ou fracturas, esta doença deve ser considerada no diagnóstico. Prestar atenção à imunoglobulina do sangue e à electroforese da proteína sérica, etc., para clarificar o diagnóstico numa fase precoce.
II. Nefropatia do mieloma múltiplo
Os pacientes podem consultar os departamentos de nefrologia ou medicina chinesa para hematúria ou proteinúria, e ser mal diagnosticados como nefrite, etc., sem tratamento eficaz durante muito tempo, o que pode levar a doenças avançadas ou ao desenvolvimento de uremia.
Por conseguinte, para doentes de meia idade e idosos que não possam ser claramente diagnosticados com proteinúria e hematúria a longo prazo, a biopsia renal, aspiração de medula óssea ou testes relacionados com mieloma, tais como medula óssea, imunoglobulina do sangue e electroforese da proteína sérica, devem ser realizados prontamente.
III. Infecção
Devido à diminuição das imunoglobulinas normais e aumento das imunoglobulinas anormais sem actividade imunitária; a leucopenia, a anemia e a radioterapia afectam a função imunitária normal, pelo que é fácil ter infecções recorrentes. Os doentes podem ser vistos com febre como o primeiro sintoma. Os doentes são propensos a infecções do tracto respiratório, tais como epiglote, pneumonia ou infecções do tracto urinário, e os doentes do sexo feminino são mais propensos a infecções do tracto urinário. Na fase final da doença, a infecção é uma das principais causas de morte.
Por conseguinte, para doentes de meia idade e idosos com infecções recorrentes, estas não devem limitar-se apenas ao tratamento anti-infeccioso, mas devem ser tratadas com tratamento anti-infeccioso enquanto procuram activamente a presença de doenças primárias. Se o doente tiver dores ósseas combinadas, anemia e hemorragias, a possibilidade desta doença deve ser considerada.
Critérios de diagnóstico do mieloma múltiplo
(Grupo de Trabalho Internacional MM IMWG, 2003)
O International MM Working Group (IMWG) redefiniu a MM em 2003 como MM sintomática e assintomática, de acordo com a presença ou ausência de danos nos órgãos.
I. MM sintomático
1, a presença de M-proteína no sangue ou na urina
(um pico inferior estreito na região gama ou beta)
2, plasmócitos clonais ou plasmocitoma na medula óssea
3, danos de órgãos ou tecidos associados (danos de órgãos terminais, incluindo danos ósseos)
Segundo, MM assintomática.
1, M-protein ≥ 30g/L
2, e/ou ≥ 10% de plasmócitos clonais na medula óssea
3, sem danos de órgãos ou tecidos associados (danos de órgãos finais, incluindo danos ósseos) ou assintomáticos
Danos de órgãos ou tecidos relacionados com MM (ROTI, IMWG 2003)
1, níveis sanguíneos de cálcio: soro de cálcio > 0,25 mmol/L ou > 2,75 mmol/L limite superior do normal
2, insuficiência renal: creatinina > 173 mmol/L
3, anemia: Hb < limite baixo normal 2 g/dl ou < 10 g/dl
4, danos ósseos: danos ósseos osteolíticos ou osteoporose com fracturas de compressão combinada
5, outros: síndrome de hiperviscosidade sintomática, amiloidose, infecções bacterianas recorrentes (>2 episódios em 12 meses)
Além disso, há que prestar atenção ao diagnóstico diferencial com as seguintes doenças.
1, plasmocitose reactiva: observada em tuberculose, febre tifóide, doenças auto-imunes, etc., geralmente com não mais de 10% de plasmócitos da medula óssea; e todos são plasmócitos maduros.
2, outras doenças que produzem proteína M: doença hepática crónica, doença auto-imune, tumores malignos tais como linfoma, etc., podem produzir uma pequena quantidade de proteína M.
3, imunoglobulinemia monoclonal de importância indeterminada (MGUS): A proteína M no soro é inferior a 30 g/L, os plasmócitos na medula óssea são inferiores a 10%; sem lesões osteolíticas, anemia, hipercalcemia e insuficiência renal. Cerca de 5% dos doentes acabam por se desenvolver em mieloma múltiplo.
4.Bone carcinoma metastático: principalmente acompanhado de osteogénese, com aumento da densidade óssea em torno do defeito osteolítico e fosfatase alcalina sérica significativamente elevada. Há a presença de lesão primária.
Clinicamente, a MM assintomática pode ser temporariamente observada, e a quimioterapia é necessária para controlar a deterioração da doença quando esta se desenvolve em MM sintomática.
Resumo
O mieloma múltiplo é uma doença hematológica maligna que ocorre em pessoas de meia-idade e idosas. O mieloma múltiplo é uma doença plasmocelular maligna com complicações comuns de doença óssea, nefropatia, anemia, e infecção.
Portanto, para doentes de meia idade e idosos com osteoporose ou fractura grave, proteinúria ou hematúria, pneumonia recorrente e outras infecções do tracto respiratório ou infecções do tracto urinário, e tratamento deficiente por ortopedia, nefrologia ou medicina respiratória, especialmente aqueles com anemia combinada, a causa deve ser activamente investigada, especialmente a possibilidade de diagnóstico do mieloma múltiplo, e deve ser considerada a imunoglobulina do sangue e electroforese da proteína sérica, aspiração da medula óssea e biópsia óssea, se necessário. O diagnóstico do mieloma múltiplo deve ser activamente investigado, especialmente a possibilidade de diagnóstico de mieloma múltiplo.
Actualmente, a aplicação clínica de fármacos específicos tais como paragem reactiva, bortezomib e ranadolamida, bem como a combinação de fármacos de quimioterapia tradicionais tais como melphalan e ciclofosfamida, especialmente a combinação de bortezomib e o regime de quimioterapia tradicional, a maioria dos doentes com mieloma múltiplo pode reduzir rapidamente a carga tumoral em 1-2 cursos, criando um momento cirúrgico favorável para a cirurgia ortopédica ou combinado com hemodiálise para doentes com uremia. Se o diagnóstico e o tratamento forem atempados, muitos doentes paraplégicos podem retomar a marcha e alguns doentes em diálise podem sair da diálise, o que aumentou o período médio de sobrevivência dos doentes de 3-5 anos no passado para 5-7 anos, e alguns doentes podem mesmo sobreviver por mais de 10 anos. Por conseguinte, um diagnóstico precoce ou preciso é mais importante para o mieloma múltiplo.
Resposta de referência à pergunta de reflexão
Porque é que os dois pacientes acima só foram diagnosticados após seis meses a um ano de sintomas? Quais são as lições a aprender?
O paciente no caso 1 era um paciente de meia-idade e idoso. Mais de um ano antes da admissão, ele tinha muita espuma na urina e não foi encontrado açúcar na urina ou outras anomalias no exame de urina no hospital local. Foi apenas quando desenvolveu tonturas com fraqueza e função nasal fraca 1 mês antes da admissão que se dirigiu ao departamento de hematologia.
O caso 2 era um paciente idoso do sexo masculino que apresentava falta de apetite, fraqueza e perda de função nasal seis meses antes da admissão no hospital.
Ambos os pacientes foram diagnosticados com mieloma múltiplo após a admissão por medula óssea, identificação com proteínas M e imagens ósseas.
Portanto, para doentes de meia idade e idosos com dores lombares baixas, proteinúria, anemia ou fracturas recorrentes, pneumonia recorrente ou infecção, para além do tratamento sintomático, a causa primária deve ser procurada activamente e a admissão de rotina para exame a fim de excluir malignidades, incluindo mieloma múltiplo.
Devido à aplicação clínica de fármacos alvo de paragem da resposta, bortezomib e renalidomida, a sobrevivência média dos doentes com mieloma múltiplo melhorou de 3-5 anos no passado para 5-7 anos, e mesmo até 10 anos ou mais em alguns doentes.
A nova reunião anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH) em 2012 declarou claramente que o mieloma múltiplo já pode ser considerado uma doença crónica como outras doenças malignas. À medida que a incidência desta doença aumenta, por um lado, os médicos da comunidade e de outros cuidados primários aprenderão as razões pelas quais esta doença é facilmente mal diagnosticada, melhorarão a taxa de diagnóstico precoce e correcto, e salvarão os doentes em tempo útil; por outro lado, o tratamento desta doença é um processo abrangente a longo prazo, que requer a cooperação de profissionais de saúde e de familiares para reduzir a ocorrência de mieloma ósseo, nefropatia ou infecção, e melhorar ainda mais a sobrevivência e a qualidade de vida dos doentes.